GLP1R-Bildgebung bei Hypoglykämie

Hyperinsulinämische Hypoglykämie nach bariatrischer Operation. Übergewicht und Fettleibigkeit sind weltweit ein zunehmendes Gesundheitsproblem, und in den Niederlanden sind etwa 15 % der Bevölkerung in den Niederlanden fettleibig. Adipositas ist mit einem erhöhten Morbiditätsrisiko wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes (T2D) verbunden. Gewichtsabnahme ist die wichtigste Maßnahme bei übergewichtigen Patienten, da sie die durch Fettleibigkeit verursachte Morbidität reduziert und die Lebenserwartung erhöht. Nicht-invasive Interventionen zur Gewichtsabnahme wie Ernährung, Lebensstil oder Medikamente haben nur einen mäßigen Effekt, der von kurzer Dauer ist. Die gewichtsreduzierende Chirurgie, also die Adipositaschirurgie, ist der einzige Eingriff, der zu einer dauerhaften Gewichtsabnahme führt und der konventionellen Behandlung überlegen ist. Die am häufigsten durchgeführte und bevorzugte bariatrische Operation ist der Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB), ein nahrungseinschränkendes und malabsorptives Verfahren. Neben der Gewichtsabnahme ist die metabolische Verbesserung bei T2D-Patienten ein zusätzliches Ergebnis nach RYGB.

Eine häufige Spätkomplikation des RYGB ist das Dumping-Syndrom und eine seltene Spätkomplikation ist die hyperinsulinämische Hypoglykämie (HH). Die gemeldeten Vorfälle des Dumping-Syndroms reichen von 20 bis 70 % der Patienten. Dumping ist ein Zustand, bei dem Nahrung zu schnell in den Dünndarm gelangt und kann in frühes und spätes Dumping unterteilt werden. Frühes Dumping ist auf eine schnelle Magenentleerung zurückzuführen und umfasst intestinale und vasomotorische Symptome innerhalb von Minuten nach der Nahrungsaufnahme. Late Dumping tritt 1 bis 3 Stunden nach einer Mahlzeit auf und die Symptome werden teilweise durch Hypoglykämie verursacht.

Berichtete Inzidenzen von HH reichen von 0,2 bis 1 % nach RYGB und werden nur nach Magenbypassverfahren beobachtet. Bei HH erreichen die Plasmaglukosekonzentrationen Werte unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) und es treten adrenerge und neuroglukopenische Symptome auf, die häufig nach einer Mahlzeit auftreten. Nach einer Mahlzeit oder einer Glukoseprovokation wird bei HH-Patienten ein früher großer Glukosepeak gefolgt von einem Insulinpeak beobachtet. Zusätzlich wurde ein erhöhter postprandialer GLP1-Spiegel im Vergleich zu RYGB-Kontrollen ohne HH beobachtet. Niedrige Plasmaglukosespiegel werden auch bei asymptomatischen Patienten nach RYGB bei 30 bis 50 % der Patienten gefunden.

Der zugrunde liegende Mechanismus von HH ist nicht vollständig verstanden und es wurden mehrere mögliche Ursachen vorgeschlagen, darunter 1) eine unangemessene Zunahme der Beta-Zellmasse und -funktion, die trotz der erhöhten Insulinsensitivität nach RYGB bestehen bleibt, 2) ein spätes Dumping-Syndrom, d unangemessene Insulinsekretion nach schnellem Nahrungseintritt in den Dünndarm, 3) eine unangemessene gegenregulatorische Glukagonantwort und 4) post-RYGB eine Zunahme der Inkretinsekretion (GLP1 und GIP).

Neben der Stimulierung der postprandialen Insulinsekretion kann GLP1 durch Hemmung der Apoptose und Steigerung der Replikation eine Beta-Zell-Hypertrophie oder eine Erhöhung der Zahl der Beta-Zellen induzieren. Nesidioblastose (Betazellhypertrophie, Inselhyperplasie und erhöhte Betazellmasse) ist in einigen Fällen mit HH nach RYGB assoziiert, jedoch wurde bei diesen Patienten keine Nesidioblastose gefunden und eine Überexpression von GLP1-Rezeptoren in einzelnen Inseln wurde nicht gefunden.

Zu den vorgeschlagenen Behandlungsoptionen für HH nach RYGB gehören eine Diättherapie mit einer kohlenhydratarmen Diät, eine medikamentöse Therapie zur Hemmung der Kohlenhydratverdauung (Acarbose) oder zur Hemmung der Insulinsekretion durch Betazellen (z. Diaxozide, Octreotide, Pasireotide) oder eine chirurgische Behandlung durch eine Rekonstruktion des Magenbypasses oder durch eine partielle Pankreatektomie. Die Wirksamkeit dieser Therapien variiert von Patient zu Patient, wir gehen davon aus, dass die Wirksamkeit verschiedener Behandlungen von der zugrunde liegenden Ursache von HH abhängt.

Die unterschiedlichen möglichen zugrunde liegenden Mechanismen und unterschiedlichen Behandlungsarten legen unterschiedliche Ursachen für HH nahe. Um den Einblick in diese Ursachen zu verbessern und in Zukunft die beste Behandlung für jeden Patienten bestimmen zu können, werden in dieser Studie zuerst die zugrunde liegende(n) Ursache(n) untersucht. In früheren Studien, in denen die Beta-Zellmasse bewertet wurde, wurde nur eine pathologische Bewertung von Pankreasproben durchgeführt, da eine In-vivo-Bewertung nicht möglich war. Die Kontrollgruppe wurde aus Patienten bestimmt, die sich einer (partiellen) Pankreatektomie wegen anderer Erkrankungen oder Post-Mortem unterzogen. Idealerweise würde die Kontrollgruppe jedoch aus Patienten bestehen, die ebenfalls RYGB hatten, ohne HH zu entwickeln.

Kürzlich wurde es möglich, die Beta-Zellmasse in vivo durch SPECT- und PET-Bildgebung zu bestimmen. In dieser Studie wird untersucht, ob dieses bildgebende Verfahren eine Zunahme der Betazellmasse bei Patienten mit persistierender HH nach RYGB nachweisen kann. Zu diesem Zweck werden wir die Betazellmasse bei Patienten mit und ohne HH nach RYGB vergleichen. Zusätzlich werden bei diesen Probanden die Betazellfunktion und die postprandialen Inkretinreaktionen bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Pilotstudie könnten in Zukunft zu verbesserten Diagnostik- und Behandlungsoptionen für persistierende HH bei bariatrischen Patienten führen.

Abbildung von Beta-Zellen in vivo durch GLP-1-Rezeptor-Abbildung durch PET Für die spezifische nicht-invasive Abbildung von Beta-Zellen haben Forscher ein hoch Beta-Zell-spezifisches radiomarkiertes Exendin-basiertes GLP-1 (Glukagon-ähnliches Peptid-1)-Analogon entwickelt, das , nach radioaktiver Markierung, nicht-invasiv im menschlichen Körper nachweisbar. GLP-1 ist ein Inkretinhormon, das spezifisch an Betazellen bindet und für die postprandiale Insulinsekretion verantwortlich ist. Seine Spezifität für Betazellen wurde gezeigt und eine lineare Korrelation der Betazellmasse und des mit diesem Tracer erhaltenen Signals wurde hergestellt.

Die GLP-1R-Bildgebung hat sich als geeignet für die Bildgebung von insulinproduzierenden neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (IPPNET) erwiesen. Darüber hinaus wurde die Machbarkeit der Visualisierung von transplantierten Betazellen mit GLP-1R-Bildgebung durch Bildgebung von in Muskel transplantierten autologen Inseln gezeigt.