Farmacocinetica di popolazione di antiepilettici in pediatria (EPIPOP)

L'epilessia colpisce circa l'1% della popolazione, con un picco di incidenza nell'infanzia e crisi epilettiche persistenti in terapia antiepilettica in circa il 30% dei pazienti. Negli ultimi due decenni sono emerse molte molecole antiepilettiche, sollevando la questione del loro uso ottimale, soprattutto in pediatria, dove la farmacocinetica e la farmacodinamica sono diverse da quelle degli adulti e largamente influenzate dall'età e dallo sviluppo.

La farmacocinetica degli antiepilettici è stata poco studiata nelle popolazioni pediatriche. Nei bambini è importante sapere se oltre all'effetto fisiologico (del peso) si deve tener conto di un effetto maturativo (dell'età) per adattare le dosi. Inoltre, queste molecole sono spesso utilizzate in combinazione e molte interazioni enzimatiche ne rendono delicato l'utilizzo. Tutti questi fattori spiegano l'esistenza di una significativa variabilità interindividuale nella popolazione pediatrica.

L'implicazione dei fattori demografici e medicinali sopra menzionati, nonché il rapporto efficacia/effetti indesiderati, giustificano l'interesse di un monitoraggio farmacologico di questi farmaci in una popolazione pediatrica. L'uso della farmacocinetica di popolazione è particolarmente interessante nei bambini perché richiede solo un piccolo numero di campioni per paziente e può essere utilizzato per descrivere la variabilità interindividuale predominante in questa popolazione.

L'obiettivo principale è sviluppare modelli farmacocinetici di popolazione per i seguenti farmaci antiepilettici nei bambini: acido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, levetiracetam, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, stiripentolo, clobazam, brivaracétam, felbamato, lacosamide, rufinamide, gabapentina, pregabalina, sultiame, tiagabina, vigabatrina, mesuximide, primidone, perampanel, etosuccimide, zonisamide e cannabidiolo. L'interesse di questi modelli è multiplo:

• descrivere la farmacocinetica di queste molecole nei bambini e spiegare la variabilità interindividuale delle concentrazioni attraverso covariate quali peso, età, co-trattamenti, polimorfismi genetici e funzione renale;
• stimare le concentrazioni massima, minima e di esposizione dai singoli parametri farmacocinetici per ciascun paziente;
• proporre adattamenti delle dosi per determinate classi di bambini (in base all'età, al peso, ecc.) e individualizzare le dosi.

Gli obiettivi secondari di questo lavoro sono:

• Costruisci modelli insieme a diversi farmaci antiepilettici, tenendo conto della forza delle interazioni tra loro durante più terapie.
• Collegare le concentrazioni antiepilettiche agli effetti del trattamento (riduzione o cessazione delle crisi): studio farmacocinetico-farmacodinamico con rapporti concentrazione/efficacia e concentrazione/tossicità.
• La valutazione di modelli preesistenti in letteratura e il confronto dei dati con i risultati di tali modelli (validazione esterna).

L'analisi farmaco-statistica sarà condotta sui dati retrospettivi di pazienti trattati con una o più molecole antiepilettiche e di cui sia disponibile il dosaggio ematico del/i farmaco/i nell'ambito del loro follow-up terapeutico. Lo studio dei polimorfismi genetici sarà effettuato a partire da campioni di sangue disponibili, raccolti e conservati nell'ambito del follow-up terapeutico dei pazienti.