Populationsfarmakokinetik af antiepileptika i pædiatri (EPIPOP)

Epilepsi rammer omkring 1 % af befolkningen, med en højeste forekomst i barndommen, og vedvarende anfald under antiepileptisk behandling hos omkring 30 % af patienterne. I løbet af de sidste to årtier er der opstået mange antiepileptiske molekyler, hvilket rejser spørgsmålet om deres optimale anvendelse, især inden for pædiatri, hvor farmakokinetik og farmakodynamik er anderledes end voksne og i høj grad påvirket af alder og udvikling.

Farmakokinetikken af ​​antiepileptika er kun blevet undersøgt meget lidt i pædiatriske populationer. Hos børn er det vigtigt at vide, om en modningseffekt (af alder) skal tages i betragtning ud over den fysiologiske effekt (af vægten) for at tilpasse doserne. Desuden bruges disse molekyler ofte i kombination, og mange enzyminteraktioner gør deres brug delikat. Alle disse faktorer forklarer eksistensen af ​​signifikant inter-individuel variabilitet i den pædiatriske population.

Implikationen af ​​de ovennævnte demografiske og medicinske faktorer samt balancen mellem effektivitet/uønskede virkninger retfærdiggør interessen for en farmakologisk overvågning af disse lægemidler i en pædiatrisk population. Brugen af ​​populationsfarmakokinetik er særlig interessant hos børn, fordi den kun kræver et lille antal prøver pr. patient og kan bruges til at beskrive den dominerende interindividuelle variabilitet i denne population.

Hovedmålet er at udvikle populationsfarmakokinetiske modeller for følgende antiepileptiske lægemidler til børn: valproinsyre, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, levetiracetam, lamotrigin, topiramat, oxcarbazepin, stiripentol, clobazam, brivaracétam, brivaracétam, felbasam, ruba, sultiame, tiagabin, vigabatrin, mesuximid, primidon, perampanel, ethosuximid, zonisamid og cannabidiol. Interessen for disse modeller er flere:

• beskrive disse molekylers farmakokinetik hos børn og forklare den interindividuelle variabilitet af koncentrationer gennem kovariater såsom vægt, alder, co-behandlinger, genetiske polymorfier og nyrefunktion;
• estimere maksimum-, minimums- og eksponeringskoncentrationer ud fra de individuelle farmakokinetiske parametre for hver patient;
• foreslå tilpasninger af doser til visse klasser af børn (alt efter alder, vægt osv.) og individualisere doserne.

De sekundære mål for dette arbejde er:

• Byg modeller sammen med flere antiepileptiske lægemidler, der tager højde for styrken af ​​interaktioner mellem dem under flere behandlinger.
• Forbind antiepileptiske koncentrationer til virkningerne af behandling (reduktion eller ophør af anfald): farmakokinetisk-farmakodynamisk undersøgelse med koncentration/effektivitet og koncentration/toksicitetsforhold.
• Evaluering af allerede eksisterende modeller i litteraturen og sammenligning af data med resultaterne af disse modeller (ekstern validering).

Farmako-statistisk analyse vil blive udført på de retrospektive data fra patienter behandlet med et eller flere antiepileptiske molekyler, og hvis bloddosis af lægemidlet/stofferne er tilgængelig som en del af deres terapeutiske opfølgning. Studiet af genetiske polymorfier vil blive udført fra tilgængelige blodprøver, indsamlet og opbevaret som en del af terapeutisk opfølgning af patienter.