Apalutamide e analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine con o senza abiraterone acetato nel trattamento di partecipanti con cancro alla prostata

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza varianti istologiche (come carcinoma a piccole cellule, sarcomatoide, duttale puro, carcinoma a cellule transizionali).
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente iniezione depot di agonista LHRH o antagonista LHRH (degarelix) entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altra terapia ormonale precedente o qualsiasi chemioterapia per il cancro alla prostata. (I pazienti che hanno interrotto finasteride o dutasteride o supplementi di testosterone per almeno 2 settimane potranno iscriversi).
• Essere disposto/in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo.
• Avere firmato un documento di consenso informato indicando che il soggetto comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
• È stata ottenuta l'autorizzazione scritta per l'uso e il rilascio di informazioni sulla salute e sugli studi di ricerca.
• Revisione patologica presso Monroe Dunaway (MD) Anderson (Nota: se la biopsia prostatica del paziente non è stata letta presso MD Anderson, deve essere rivista presso il centro dello studio per confermare l'idoneità).
• Biopsia della prostata. Se la biopsia precedente è stata eseguita entro 3 mesi dallo screening, la seconda procedura di biopsia non sarà richiesta, se sono disponibili biopsie d'archivio e almeno un blocco di tessuto bioptico incluso in paraffina fissata in formalina contenente tumore.
• I seguenti stadi del tumore e punteggi di Gleason: a) tumore clinico >= stadio T1c/T2 con punteggio di Gleason >=8 b) stadio clinico >= tumore T2b con punteggio di Gleason >= 7 e PSA > 10 ng/ml.
• Testosterone sierico > 150 ng/dL. Per i pazienti trattati fino a 1 mese di agonista LHRH, verrà utilizzata una misurazione del testosterone prima del trattamento con LHRH per determinare l'idoneità e deve essere stata > 150 ng/dL. Se non è disponibile alcun livello di testosterone da prima dell'iniezione di LHRHa fino a 30 giorni prima dell'ingresso nello studio, il paziente non sarà idoneo.
• Il paziente è idoneo per la prostatectomia.
• Nessuna evidenza di malattia metastatica come determinato dalle procedure di imaging.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL indipendente dalla trasfusione.
• Conta piastrinica >= 100.000/uL.
• Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) > 1.000.
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min.
• Potassio sierico >= 3,5 mmol/L.
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN.
• Albumina sierica >= 3 g/dl.
• In grado di ingoiare il farmaco in studio intero come una compressa.
• I pazienti devono avere un normale profilo di coagulazione e nessuna storia di sostanziale diatesi emorragica non iatrogena.
• Accetta di utilizzare un preservativo (anche uomini con vasectomia) e un altro metodo efficace di controllo delle nascite se sta avendo rapporti sessuali con una donna in età fertile o accetta di usare un preservativo se sta avendo rapporti sessuali con una donna incinta mentre assume il farmaco oggetto dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Deve inoltre accettare di non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Disposti a prendere abiraterone acetato a stomaco vuoto; non deve essere consumato cibo almeno due ore prima e per almeno un'ora dopo l'assunzione della dose di abiraterone acetato.
• Aspettativa di vita superiore a 12 mesi.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia o radioterapia per il cancro alla prostata.
• Pazienti che hanno ricevuto > 1 iniezione depot di agonista o antagonista LHRH o hanno ricevuto un'iniezione depot > 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti potrebbero non ricevere la somministrazione concomitante di alcuna terapia sistemica, terapia biologica o altri agenti con attività antitumorale contro il cancro alla prostata mentre i pazienti sono in studio.
• Pazienti con carcinoma prostatico metastatico noto.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a leuprolide acetato, abiraterone acetato, prednisone o apalutamide o altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con apalutamide e abiraterone. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Evitare concomitanti forti induttori del CYP3A4 durante il trattamento con abiraterone acetato. Se deve essere co-somministrato un forte induttore del CYP3A4, aumentare la frequenza di somministrazione di abiraterone acetato.
• Evitare la co-somministrazione di abiraterone acetato con substrati del CYP2D6 che hanno un indice terapeutico ristretto. Se non può essere utilizzato un trattamento alternativo, prestare attenzione e prendere in considerazione una riduzione della dose del concomitante substrato del CYP2D6.
• I pazienti che ricevono farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva non sono idonei a meno che non siano stati interrotti o sostituiti almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Questi includono: 1) aminofillina/teofillina; 2) antipsicotici atipici (ad es. clozapina, olanzapina, risperidone, ziprasidone); 3) bupropione; 4) litio; 5) petidina; 6) antipsicotici fenotiazinici (ad es. proclorperazina (compazina), clorpromazina, mesoridazina, tioridazina); 7) antidepressivi triciclici e tetraciclici (ad es. amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).
• Ipertensione cronicamente incontrollata, definita convenzionalmente come pressioni sistoliche costanti superiori a 170 o pressioni diastoliche superiori a 110 nonostante la terapia antipertensiva. Si noti che questo NON è un criterio relativo a particolari risultati della pressione arteriosa (PA) al momento della valutazione per l'idoneità, né si applica alle escursioni acute della PA correlate a cause iatrogene, dolore acuto o altre cause transitorie e reversibili. (ad esempio lo stress correlato alla visita del medico, ad esempio la "sindrome da camice bianco".
• Requisito di corticosteroidi superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno per più di 2 settimane.
• Diabete scarsamente controllato definito da emoglobina A1C > 9,0 allo screening.
• Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
• Storia nota di disfunzione ipofisaria o surrenale.
• Altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, che sono attivi o hanno una probabilità di recidiva >= 30% entro 12 mesi.
• Storia di disturbi gastrointestinali (disturbi medici o interventi chirurgici estesi) che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Terapia ormonale precedente per carcinoma della prostata inclusi orchiectomia, antiandrogeni, ketoconazolo o estrogeni (consentiti inibitori della 5-alfa reduttasi) o agonisti/antagonisti dell'LHRH (Nota: LHRH consentito se iniziato entro 1 mese dal giorno 1).
• Precedente trattamento sistemico con un farmaco azolico entro quattro settimane dal ciclo 1 giorno 1.
• Iscrizione attuale a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi o partecipazione a tale studio entro 30 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
• Allergie, ipersensibilità o intolleranza al prednisone, analogo LHRH o eccipienti di prednisone analogo LHRH, abiraterone acetato e apalutamide.
• Uso precedente di abiraterone acetato o altro inibitore sperimentale del CYP17 (ad es. TAK-700).
• Precedenti antiandrogeni sperimentali (ad es. apalutamide, enzalutamide, BMS-641988).
• Condizione o situazione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può mettere il paziente a rischio significativo, può confondere i risultati dello studio o può interferire in modo significativo con la partecipazione del paziente allo studio.
• Pazienti incapaci di tollerare l'ecografia transrettale.
• Anti-androgeni (steroidei o non steroidei) come ciproterone acetato, flutamide, nilutamide, bicalutamide, ecc. diversi dal farmaco in studio assegnato a meno che non siano somministrati per =<4 settimane.
• Estrogeni, agenti progestinici come megestrolo, medrossiprogesterone, dietilstilbestrolo (DES), ciproterone, spironolattone > 50 mg/kg, ecc. a meno che non vengano interrotti almeno due settimane prima della randomizzazione.
• Androgeni come testosterone, deidroepiandrosterone (DHEA), ecc. a meno che non vengano interrotti almeno due settimane prima della randomizzazione.
• Prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad es. saw palmetto) a meno che non vengano interrotti due settimane prima della randomizzazione.
• Infezione attiva o altra condizione medica che renderebbe controindicato l'uso di prednisone/prednisolone (corticosteroidi).
• Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: 1) disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad es. malattia di von Willebrand); 2) disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti) dalla visita di screening; 3) storia di sanguinamento gastrointestinale (GI) entro 3 mesi dalla visita di screening che richiede >= 2 unità di globuli rossi concentrati.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui: 1) infarto del miocardio entro 6 mesi dalla visita di screening; 2) angina incontrollata entro 3 mesi dalla visita di screening; 3) insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA), o soggetti con storia di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 in passato, o storia di trattamento con antraciclina o antracenedione (mitoxantrone), a meno che un ecocardiogramma di screening o la scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) eseguita entro tre mesi dalla visita di screening determina una frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50%. 4) anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta). 5) prolungamento dell'intervallo QT corretto mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) > 470 msec. 6) anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente. 7) ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 86 mmHg o bradicardia con frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto all'ECG di screening, a meno che non sia indotta da farmaci e quindi reversibile (es. beta-bloccanti).