HMB per la denutrizione nei pazienti con cirrosi (HEPATIC) (HEPATIC)

1. Aspetti scientifici e tecnici

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I pazienti con cirrosi presentano uno stato infiammatorio cronico e alterazioni del metabolismo proteico. Queste alterazioni portano a livelli elevati di insulina e catecolamine insieme allo sviluppo di intolleranza al glucosio e insulino-resistenza. La ridotta disponibilità di glucosio come fonte energetica si traduce in una fame accelerata con ridotta massa grassa corporea (adipopenia) e perdita di massa muscolare scheletrica (sarcopenia). Questo stato catabolico riduce la sopravvivenza e gli esiti post-trapianto di fegato nei pazienti con cirrosi.

La perdita di massa muscolare scheletrica o sarcopenia è la principale componente della malnutrizione nella cirrosi e si verifica nella maggior parte dei pazienti. L'ureagenesi compromessa e lo shunt portosistemico provocano iperammoniemia del muscolo scheletrico che induce l'up-regulation della miostatina e l'aumentata autofagia, che contribuiscono entrambi alla sarcopenia.

Il tessuto adiposo (AT) regola l'omeostasi energetica nel corpo indipendentemente dallo stato di obesità. Infatti, i livelli sierici delle principali citochine prodotte dal tessuto adiposo (adipochine) come la leptina, l'adiponectina e la resistina sono aumentati nei pazienti cirrotici con il peggioramento della funzionalità epatica. Le prove hanno dimostrato che l'adiponectina interagisce con il sistema immunitario/macrofagico e potrebbe essere rilevante in molte malattie del fegato. Allo stesso modo, l'iperinsulinemia e l'aumento dei livelli del fattore di necrosi tumorale (TNF) α hanno sovraregolato il gene della resistina adiposa nei modelli di ratto di cirrosi epatica.

Recentemente, una crescente attenzione è stata rivolta al microbiota intestinale (GM) nella patogenesi delle malattie gastrointestinali. Il GM costituisce un ecosistema simbiotico che mantiene l'equilibrio omeostatico all'interno del corpo umano producendo una vasta gamma di composti che hanno un ruolo importante nella regolazione dell'attività degli organi distali. Studi recenti hanno mostrato cambiamenti nell'abbondanza relativa del microbiota nelle feci, nella mucosa del colon e nella saliva dei pazienti cirrotici. Pertanto, la modulazione della GM si pone come uno strumento promettente per prevenire e/o curare lo sviluppo di questi disturbi epatici.

Le linee guida cliniche raccomandano di fornire quantità adeguate di calorie e proteine ​​ai pazienti cirrotici, sia con un'alimentazione frequente che con l'integrazione della dieta. Di conseguenza, diverse diete ipercaloriche sono state ampiamente studiate. Tuttavia, pochi studi hanno mostrato benefici significativi di questo tipo di diete nei pazienti cirrotici malnutriti. L'integrazione proteica può migliorare la disponibilità di aminoacidi essenziali. Tuttavia, le proteine ​​animali sono arricchite in amminoacidi aromatici che non vengono metabolizzati dal muscolo scheletrico e possono peggiorare l'encefalopatia. In alternativa, modificare la fonte di azoto utilizzando più proteine ​​vegetali, meno proteine ​​animali e/o un'integrazione di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) può aiutare a prevenire l'encefalopatia, la sarcopenia e l'adipenia. Tuttavia, una revisione Cochrane recentemente pubblicata ha dimostrato che i BCAA hanno avuto un effetto benefico sull'encefalopatia epatica, ma non hanno riscontrato alcun effetto sulla mortalità, sulla qualità della vita o sui parametri nutrizionali. Questa assenza di benefici nei parametri nutrizionali potrebbe essere controintuitiva, poiché i BCAA forniscono una fonte di energia al muscolo oltre ad essere substrati per la sintesi proteica. I ricercatori ipotizzano che gli effetti benefici associati ai BCAA siano, almeno in parte, mediati da alcuni prodotti del loro metabolismo, probabilmente formatisi per sintesi epatica. Il danno epatico associato alla cirrosi ne impedirebbe quindi la sintesi. Di conseguenza, per ottenere gli esiti benefici attesi dall'ingestione di BCAA dovrebbe esserci un aumento dell'integrazione di BCAA o un'integrazione diretta del/i metabolita/i attivo/i.

b. Obiettivi L'HMB è prodotto dalla leucina ed è uno dei suoi metaboliti più attivi. La maggior parte della produzione di HMB avviene nel fegato. Dalla metà degli anni '90, un ampio numero di studi ha descritto che l'HMB è sicuro ed efficace nel prevenire la perdita muscolare durante le malattie croniche. Inoltre, studi recenti hanno anche indicato gli effetti dell'HMB stesso o del suo metabolita progenitore, la leucina, sulla differenziazione del tessuto adiposo, sull'intolleranza al glucosio, sull'infiammazione, sul microbiota intestinale e sulla riduzione dell'infiammazione. Tutte queste proprietà benefiche rendono l'HMB un candidato ideale per integrare la dieta delle persone con cirrosi, un'ipotesi che verrà testata nel presente studio. Pertanto, l'obiettivo specifico di questa proposta è quello di eseguire uno studio clinico randomizzato per valutare l'efficacia dell'HMB, somministrato come integrazione nutrizionale, sui sintomi clinici della cirrosi. Lo studio sarà condotto su individui adulti con cirrosi. Le analisi di potenza basate sulle variazioni precedentemente descritte nella massa muscolare sono state calcolate utilizzando il software R. Si stima che la dimensione del campione richiesta per gruppo per un livello di potenza di 0,9 sia n = 30,