Fingolimod contro il dimetilfumarato nella sclerosi multipla (PRAG-MS)

Contesto e significato

1. L'espansione del panorama terapeutico nella SM ha aumentato la complessità delle decisioni terapeutiche. Raccomandazioni e algoritmi possono aiutare a massimizzare il beneficio di ogni terapia disponibile; tuttavia, attualmente non è disponibile un algoritmo di consenso, con la maggior parte delle raccomandazioni pubblicate di recente che sono regionali e la maggior parte delle linee guida attualmente utilizzate nella pratica clinica, guidate dalle etichette delle terapie. La mancanza di sperimentazioni cliniche testa a testa per i farmaci approvati è cruciale poiché le sperimentazioni testa a testa costituiscono il gold standard per i confronti di efficacia. Questo tipo di informazioni è obbligatorio per decisioni sanitarie informate e obiettive. La presente proposta mira a colmare questa lacuna critica nell'evidenza. Gli studi randomizzati testa a testa sono il metodo migliore per valutare l'efficacia di diversi trattamenti e per aiutare i medici e i pazienti nel processo decisionale sanitario. Gli studi controllati randomizzati, concepiti come esperimenti con un'elevata validità interna, hanno la capacità di determinare le relazioni di causa effetto. Questi esperimenti impiegano progetti completi per controllare la maggior parte, se non tutte, le fonti di distorsione mediante randomizzazione, accecamento, occultamento dell'allocazione, ecc. Di solito, vengono utilizzati criteri di inclusione ed esclusione estesi per identificare un gruppo di popolazione chiaramente definito di partecipanti che trarrebbero beneficio dall'intervento in esame. Sebbene il disegno sperimentale di cui sopra, se applicato correttamente, porti a prove ben controllate con risultati statisticamente credibili, l'applicabilità di questi risultati alla pratica della vita reale può essere discutibile.

Qui gli investigatori mirano a condurre uno studio comparativo in aperto preservando la validità interna dovuta alla randomizzazione e alla generalizzabilità grazie a un disegno pragmatico. Il termine pragmatico viene utilizzato per le prove progettate per testare l'efficacia dell'intervento in un'ampia pratica clinica di routine. Il processo esplicativo è progettato per controllare tutti i pregiudizi e i fattori confondenti noti, in modo che l'effetto dell'intervento sia massimizzato. Lo studio pragmatico, d'altra parte, è progettato per testare gli interventi nell'intero spettro delle impostazioni cliniche quotidiane al fine di massimizzare l'applicabilità e la generalizzabilità.1 Questo vuole essere il primo pragmatico studio multicentrico randomizzato controllato per valutare direttamente l'efficacia dei nuovi agenti orali approvati per la SM (FTY/gilenya contro DMF/tecfidera). FTY (0,5 mg/giorno) e DMF (240 mg due volte al giorno) sono entrambi efficaci nel trattamento della SM ed entrambi offrono la convenienza di una somministrazione orale. In quanto tali, sono trattamenti alternativi altrettanto preziosi per i pazienti con SM e sono spesso proposti come possibili opzioni terapeutiche alternative per i pazienti con SM. L'indicazione per FTY è limitata in Europa alla seconda linea nei non responder alla terapia di prima linea o nei pazienti naïve attivi. Il DMF è altamente prescritto anche nei pazienti naive attivi e come strategia di commutazione nei pazienti che non rispondono adeguatamente ai DMT autoiniettabili, come FTY.

La necessità di studi randomizzati con farmaci approvati esiste quando la decisione terapeutica nella pratica clinica è messa in discussione dalla mancanza di prove di superiorità di un farmaco per un gruppo specifico di pazienti.

Il profilo di efficacia dei due farmaci orali è stato caratterizzato in ampi programmi di sviluppo clinico. È stato dimostrato che le terapie orali offrono vantaggi per quanto riguarda questi risultati clinici e di risonanza magnetica rispetto al placebo negli studi di fase 3.2-5 L'efficacia clinica di queste terapie rispetto ai tradizionali DMT iniettabili è stata dimostrata per la FTY nello studio di valutazione dell'interferone iniettabile rispetto all'FTY720 orale nella SMRR (TRANSFORMS).6 I risultati di questi studi di fase 3 indicano che le terapie orali possono rappresentare un progresso nel trattamento della SM perché offrono opzioni terapeutiche efficaci che sono spesso meglio tollerate e più convenienti rispetto ai tradizionali DMT iniettabili. Non ci sono studi controllati testa a testa che confrontino l'efficacia dei diversi DMT orali. Questa è un'area di grande interesse per neurologi e decisori sanitari; pertanto, recentemente sono stati eseguiti confronti di trattamenti indiretti. Di questi, uno studio recente ha confrontato FTY con DMF utilizzando un approccio di meta-analisi di rete e non ha riscontrato differenze significative nel tasso di recidiva o nella percentuale di pazienti con progressione della disabilità.7 I metodi di meta-analisi di rete standard possono essere suscettibili di bias a causa delle differenze nelle popolazioni e nelle metodologie di prova. Le analisi per sottogruppi e post hoc degli studi di fase 3 sui DMT hanno dimostrato che le differenze nelle caratteristiche basali dei pazienti influenzano l'effetto osservato dei DMT sul tasso di recidiva e sulla progressione della disabilità,6,8 e che l'applicazione di diverse definizioni di progressione della disabilità ha un grande impatto sugli esiti di disabilità.9 Pertanto, è importante tenere conto di questi fattori potenzialmente confondenti quando si valuta l'efficacia comparativa di questi DMT orali. È stato riportato che la terapia FTY comporta una maggiore probabilità di assenza di evidenza di attività della malattia (NEDA) rispetto alla terapia DMF quando i dati degli studi di fase 3 vengono confrontati indirettamente e le differenze tra gli studi vengono aggiustate per.10 Questi risultati devono, tuttavia, essere interpretati con cautela, a causa dei presupposti insiti in qualsiasi approccio di modellazione.

La necessità di prove di alta qualità e ampiamente applicabili sta guadagnando slancio, soprattutto tra i responsabili delle politiche sanitarie. L'aumento dei costi degli interventi e dell'assistenza sanitaria in un ambiente con risorse limitate ha alimentato la domanda di prove clinicamente efficaci e applicabili. Qui gli investigatori mirano a condurre uno studio comparativo in aperto preservando la validità interna dovuta alla randomizzazione e alla generalizzabilità grazie a un disegno pragmatico. Saranno i primi studi pragmatici randomizzati nella SM. I responsabili politici hanno un interesse attivo nei processi pragmatici, poiché questi sono progettati per rispondere alla domanda più rilevante per l'agenda di un decisore: l'efficacia comparativa degli interventi nella pratica di routine. La disponibilità di dati comparativi dalla pratica di routine aiuterà i responsabili politici ad allocare in modo efficiente risorse e manodopera e guiderà pazienti e medici verso decisioni sanitarie condivise e informate. Il panorama in evoluzione della SM, in cui stanno comparendo una serie di nuovi trattamenti, ciascuno con i propri benefici e rischi, richiederà un cambiamento nella natura delle interazioni tra i pazienti e i loro medici, con un approccio condiviso al processo decisionale clinico che enfatizzi il paziente- obiettivi correlati. Insieme, queste innovazioni nella gestione della SM offrono nuove entusiasmanti opportunità per ottimizzare i risultati del trattamento. Ciò richiederà attenzione sia ai tradizionali endpoint clinici come le ricadute e la disabilità, ai surrogati radiologici oggettivi dell'attività della malattia, sia alle nuove misure di esito come l'atrofia cerebrale, la cognizione e gli esiti riferiti dal paziente. In linea con ciò, la presente proposta mira a confrontare l'efficacia di due agenti orali per la SM sull'esperienza complessiva della malattia del paziente. Se, tradizionalmente, sia gli studi clinici che le cure mediche di routine si sono affidati agli esiti valutati dagli operatori sanitari, qui i ricercatori vogliono concentrarsi anche sull'importanza dell'autovalutazione della salute, aumentando così la partecipazione degli individui alla propria cura. Gli investigatori possono prevedere un continuum in cui l'empowerment del paziente contribuisce a migliorare la sua assistenza sanitaria e, allo stesso tempo, rende preziosi dati medici accessibili alla comunità medica per futuri sviluppi terapeutici.

L'intera idea di ricerca applicabile e generalizzabile è molto allettante e di beneficio per la comunità delle scienze della salute.