Uno studio su nivolumab e idrossiclorochina o nivolumab/ipilimumab e idrossiclorochina nel melanoma avanzato (LIMIT)

Criterio di inclusione:

• Evidenza istologica o citologica di melanoma, stadio III o stadio IV non resecabile, qualsiasi genotipo e qualsiasi stato immunoistochimico (IHC) del ligando di morte programmata 1 (PD-L1)
• Fase 1a: nivolumab + HCQ: qualsiasi trattamento precedente o naïve al trattamento
• Fase 2: nivolumab + HCQ:
• - - Coorte 2a: è richiesta una precedente immunoterapia in ambito adiuvante o metastatico
• - - Coorte 2b: anti-PD-1 Ab-naïve, ma potrebbe aver ricevuto qualsiasi altra terapia precedente
• Fase 1b nivolumab + ipilimumab + HCQ: anti-PD-1 refrattario
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 che non sia stato precedentemente irradiato.
• Tessuto primario o metastatico fresco o archiviato disponibile per l'invio per analisi correlative
• Test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in premenopausa. Test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore dall'inizio del trattamento.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e nessuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Adeguata funzione d'organo di base

Criteri di esclusione:

• Infezione concomitante grave nota o malattia medica, compresi i disturbi psichiatrici, che metterebbero a repentaglio la capacità di ricevere il trattamento del protocollo con ragionevole sicurezza.
• Incinta o allattamento.
• Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate con radiazioni cerebrali intere che sono rimaste stabili per 2 mesi; i pazienti con metastasi cerebrali trattati con gamma knife o chirurgia possono partecipare dopo che sono trascorse 2 settimane dalla loro procedura. Sono esclusi i soggetti con malattia leptomeningea o metastasi che causano la compressione del midollo spinale che sono sintomatici o non trattati o non stabili per un periodo superiore o uguale a 3 mesi (documentato dall'imaging) o che richiedono corticosteroidi superiori a 20 mg di prednisone equivalente al giorno.
• Deve aver interrotto l'immunoterapia attiva, la chemioterapia o la terapia antitumorale sperimentale almeno 4 settimane prima di entrare nello studio e terapia mirata orale almeno 2 settimane prima di entrare nello studio.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (eccetto l'alopecia e i valori di laboratorio elencati nell'ammissibilità del protocollo) devono essere inferiori o uguali al Grado 1 o irreversibili (ipofisite) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5 al momento dell'inizio trattamento. Sono ammissibili i pazienti che sono asintomatici in sostituzione ormonale di mantenimento a basso dosaggio somministrati a una dose stabile per tossicità precedenti.
• Terapia antitumorale precedente o concomitante. Immunoterapia attiva, chemioterapia o terapia antitumorale sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o terapia orale mirata entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Fase 2 nivolumab + HCQ Coorte B: non è consentita alcuna precedente immunoterapia
• Pazienti noti per sperimentare una risposta parziale obiettiva all'immunoterapia al momento dell'arruolamento nello studio.
• Storia di tumore maligno diverso dalla malattia in studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio ECCETTO: storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o storia di secondi tumori maligni indolenti sono ammissibili.
• Diagnosi di grave malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori. Sono ammissibili i pazienti con insufficienza surrenalica in terapia con steroidi a dose sostitutiva.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite cronica non correlata a precedente immunoterapia. È consentita una precedente polmonite interstiziale correlata all'immunoterapia che è stata completamente trattata senza necessità di gestione clinica in corso.
• A causa del rischio di esacerbazione della malattia, i pazienti con porfiria o psoriasi non sono idonei a meno che la malattia non sia ben controllata e siano sotto la cura di uno specialista del disturbo che accetti di monitorare il paziente per le esacerbazioni.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido.
• Pazienti che ricevono farmaci anticonvulsivanti induttori dell'enzima citocromo P450 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o oxcarbazepina) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella sezione Potenziale interazione farmacologica.
• Anamnesi o evidenza di aumentato rischio cardiovascolare