Sunitinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria o piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di 1 dei seguenti:

  • Piccolo linfoma linfocitico (SLL) comprovato da biopsia

  • Leucemia linfocitica cronica (LLC) che soddisfa tutti i seguenti criteri:

    • Conta dei linfociti del sangue periferico > 5.000/mm^3
    • I linfociti devono essere costituiti da linfociti di dimensioni da piccole a moderate, con < 55% di prolinfociti, linfociti atipici o linfoblasti morfologicamente

    • Immunofenotipizzazione coerente con LLC, definita dai seguenti criteri:

      • La popolazione predominante di linfociti condivide sia gli antigeni delle cellule B (ad es. CD19, CD20 o CD23) sia CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T (ad es. CD3 o CD2)
      • Espressione di immunoglobuline di superficie debole
      • Esclusivamente catene leggere kappa e lambda
      • Non sono necessarie splenomegalia, epatomegalia o linfoadenopatia

• Malattia refrattaria o recidiva come evidenziato da 1 dei seguenti criteri:

  • Progressione dopo ≥ 1 ciclo di un regime purinico nucleosidico (cioè fludarabina fosfato, cladribina, pentostatina)
  • Progressione dopo ≥ 1 ciclo di un regime alchilante (cioè ciclofosfamide o clorambucile)
  • Recidiva dopo ≥ 1 precedente regime di chilatore orale di nucleosidi purinici (cioè ciclofosfamide o clorambucile)

• Richiede chemioterapia, come indicato da uno dei seguenti criteri:

  • Linfocitosi clonale misurabile (cioè > 5.000/mm^3) e progressiva
  • Linfoadenopatia misurabile (cioè, diametro singolo > 2 cm) e progressiva

  • Sintomi correlati alla malattia, inclusi 1 o più dei seguenti:

    • Perdita di peso > 10% negli ultimi 6 mesi
    • Stanchezza estrema attribuita a CLL/SLL
    • Febbre > 100,5^oF per 2 settimane senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva, come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000/mm^3)
  • Massiccio (es. > 6 cm sotto il margine costale sinistro) o plenomegalia progressiva
• Nessun linfoma a cellule del mantello, come dimostrato da un'analisi FISH (fluorescent in situ hybridization) negativa fort(11;14)(IgVH/CCND1) su sangue periferico o biopsia tissutale
• Performance status ECOG 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 12 mesi
• Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
• AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
• Bilirubina normale
• Fosfatasi alcalina ≤ 3 volte ULN
• Conta piastrinica > 30.000/mm^3 (senza trasfusione)
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mm^3
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace
• In grado di completare i diari dei pazienti da solo o con l'assistenza
• Nessuna fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 28 giorni
• Nessun altro tumore maligno ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle o del carcinoma in situ della cervice, a meno che il tumore non sia stato trattato in modo curativo negli ultimi 2 anni
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sunitinib malato

• Nessuna incapacità di deglutire o trattenere le capsule di sunitinib malato a causa di una delle seguenti condizioni:

  • Malattia del tratto gastrointestinale
  • Requisito per l'alimentazione IV
  • Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento
  • Ulcera peptica attiva
• Nessuna anomalia tiroidea preesistente che renderebbe il paziente incapace di mantenere la normale funzione tiroidea con i farmaci
• Nessuna embolia polmonare negli ultimi 12 mesi
• Nessuna ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea

• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezioni in corso o attive
  • Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Nessun incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi
• Assenza di ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica [PA] ≥ 140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg)

• Nessuna aritmia cardiaca significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Prolungamento dell'intervallo QTc (cioè intervallo QTc ≥ 500 msec)
  • Tachicardia ventricolare
  • Fibrillazione atriale
  • Flutter atriale
  • Blocco cardiaco di secondo o terzo grado

• Nessuna malattia cardiaca negli ultimi 12 mesi, inclusa una delle seguenti:

  • Infarto miocardico
  • Aritmia cardiaca
  • Angina stabile/instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Bypass coronarico/periferico o stent

• Nessuna insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).

  • I seguenti pazienti sono idonei a condizione che abbiano una funzione cardiaca di classe NYHA II al basale ECHO/MUGA:

    • Storia di insufficienza cardiaca di classe NYHA II e asintomatica durante il trattamento
    • Nessuna precedente esposizione alle antracicline
    • Nessuna precedente radiazione toracica centrale che includeva il cuore nella porta di radiazione
• Vedere Caratteristiche della malattia
• Almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia
• Almeno 4 settimane dal precedente trattamento con rituximab o alemtuzumab
• Almeno 4 settimane dal precedente intervento chirurgico maggiore
• Almeno 4 settimane da precedenti steroidi orali

• Nessun trattamento precedente con qualsiasi altro agente antiangiogenico, incluso uno dei seguenti:

  • Bevacizumab
  • Sorafenib
  • Pazopanib
  • AZD2171
  • Vatalanib
  • Trappola VEGF

• Almeno 7 giorni da precedenti e nessun inibitore concomitante del CYP3A4, incluso uno dei seguenti:

  • Ketoconazolo
  • Itraconazolo
  • Claritromicina
  • Eritromicina
  • Diltiazem
  • Verapamil
  • Inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir)
  • Delavirdina

• Almeno 12 giorni da induttori del CYP3A4 precedenti e non concomitanti, incluso uno dei seguenti:

  • Rifampicina
  • Rifabutina
  • Carbamazepina
  • Fenobarbitale
  • Fenitoina
  • Hypericum perforatum (S. erba di San Giovanni)
  • Efavirenz
  • Tipranavir
• Nessun altro agente investigativo concomitante

• Nessun agente concomitante con potenziale proaritmico, incluso uno dei seguenti:

  • Terfenadina
  • Chinidina
  • Procainammide
  • Disopiramide
  • Sotalolo
  • Probucolo
  • Bepridil
  • Aloperidolo
  • Risperidone
  • Indapamide
  • Flecainide
• Nessuna terapia antiretrovirale di combinazione concomitante per pazienti HIV positivi
• Nessun altro agente o terapia antitumorale concomitante

• Nessuna dose terapeutica concomitante di anticoagulanti cumarino-derivati ​​(ad es. warfarin)

  • Concorrente profilassi con eparina a basso peso molecolare o warfarin a dosi ≤ 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi consentita