Uno studio di AMG 479, Everolimus (RAD001) e Panitumumab in pazienti con cancro avanzato - QUILT-3.007 (RAP)

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido maligno confermato istologicamente e/o citologicamente, refrattario alle terapie standard o per il quale non esistono terapie standard. La malattia deve essere misurabile secondo i criteri RECIST.

   Solo per la coorte allargata NSCLC: solo adenocarcinoma istologicamente provato refrattario alle terapie standard.

2. Età >18 anni.
3. Karnofsky Performance Status di 60-100.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

5. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili >/=1.500/μl
   • Piastrine >/=100.000/μl
   • Magnesio >/= 1,8 mg/dL
   • Fosforo >/= 2,3 mg/dL
   • Bilirubina totale </= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X ULN, </=5 X ULN se metastasi epatiche note
   • PT/INR; PTT </= 1.3; <1,3 volte l'ULN
   • Clearance della creatinina >/=40 mL/min/m2 secondo l'equazione di Cockroft-Gault o MDRD
   • Emoglobina >9 g/dL
   • È consentita la continuazione dei prodotti dell'eritropoietina. L'emoglobina deve essere stabile sopra i 9 g/dL per almeno 2 settimane senza trasfusioni di sangue per mantenere il livello di emoglobina.
   • Glicemia a digiuno </= 160 mg/dL

   • Il paziente può assumere farmaci per il diabete per ottenere il controllo del glucosio:

     • Glicemia a digiuno documentata </= 160 mg/dL
     • I soggetti diabetici che hanno recentemente subito un aggiustamento dei loro regimi di controllo glicemico e hanno documentato concentrazioni di glicemia a digiuno ≤ 160 mg/dL possono essere presi in considerazione indipendentemente dal valore di HgbA1c, se a discrezione dello sperimentatore si ritiene che il soggetto abbia una funzione glicemica adeguata
6. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
7. Solo coorte espansa NSCLS: totale di 20 non fumatori e non fumatori. I non fumatori sono definiti come individui che non hanno mai fumato e i non fumatori sono definiti come individui con una storia ≤10 pacchetti/anno e hanno smesso da >15 anni

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica o chemioterapia per il cancro nei 28 giorni precedenti al giorno 1 del farmaco in studio.

   Solo per la coorte espansa NSCLC: radioterapia palliativa ≤14 giorni del giorno 1 del farmaco in studio.

2. Metastasi attive del SNC. Risonanza magnetica (o TC) richiesta entro 3 mesi dall'inizio del trattamento per tutti i tipi di tumore noti per metastatizzare comunemente al cervello (ad es. tutti i tumori ad eccezione del pancreas, del colon-retto e dell'ovaio) e per tutti i pazienti con sintomi del SNC che possono rappresentare metastasi del SNC. Possono essere incluse le metastasi che sono state trattate con radioterapia > 2 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo e sono asintomatiche (terapia non steroidea per almeno 1 mese). I pazienti devono aver avuto immagini cerebrali (TC o MRI) normali o stabili (se trattate, nessuna nuova lesione) entro i due mesi precedenti il ​​giorno 1 del farmaco in studio.

   Solo per la coorte espansa NSCLC: Radiazioni ≤ 14 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio. I soggetti devono essere sospesi dagli steroidi per> 14 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio e gli anticonvulsivanti devono essere interrotti.

3. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg). L'inizio dell'antipertensivo è consentito a condizione che sia documentato un controllo adeguato per almeno 1 settimana prima del giorno 1 del farmaco in studio.
4. Evidenza di diatesi emorragica attiva o coagulopatia. Solo per la coorte espansa NSCLC: anamnesi di espettorato "colorato di sangue" consentito.
5. Nessuna terapia con warfarin. L'anticoagulazione con eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che i pazienti siano stati clinicamente stabili con l'anticoagulazione per almeno 2 settimane prima del giorno 1 del farmaco in studio e soddisfino i criteri di inclusione piastrinica. Nessuna storia di sanguinamento gastrointestinale attivo o altro sanguinamento maggiore nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 del farmaco in studio.
6. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio (56 giorni per epatectomia, toracotomia aperta, neurochirurgia maggiore) o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
7. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 del farmaco in studio.
8. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
9. Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
10. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
11. Anamnesi di malattia vascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti entro 6 mesi prima del giorno 1 del farmaco in studio: infarto del miocardio o angina instabile, intervento coronarico percutaneo, innesto di bypass, aritmia ventricolare che richiede farmaci, ictus o attacco ischemico transitorio, arteriopatia periferica sintomatica malattia e/o coinvolgimento dei grossi vasi da tumore con o senza innesto vascolare.

12. Trattamento cronico con steroidi sistemici o altro agente immunosoppressore con le seguenti eccezioni:

    Gli steroidi intermittenti possono essere utilizzati in base alle necessità (ad es. trattamento per la nausea correlata alla chemioterapia.) I pazienti che assumono dosi fisiologiche sostitutive di steroidi a causa di insufficienza surrenalica per qualsiasi motivo possono continuare a prendere questi farmaci.

13. Una storia nota di sieropositività da HIV, virus dell'epatite C, infezione da epatite B attiva acuta o cronica o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento continuo.
14. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco (ad es. malattia infiammatoria intestinale, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue).
15. Paziente che non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo.
16. Necessità medica della somministrazione continua di farmaci che influiscono sul CYP3A4 attraverso l'uso di glucocorticoidi a basso dosaggio (ad es. Desametasone </= 4 mg al giorno o equivalente) per anoressia e/o nausea è consentito.

17. Storia di malattia polmonare interstiziale, ad es. polmonite o fibrosi polmonare, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale alla TC del torace al basale.

    Solo per la coorte ampliata con NSCLC: sono consentite cicatrici da precedente radioterapia o polmonite.

18. I pazienti in gravidanza e/o in allattamento sono esclusi da questo studio. (L'effetto dei farmaci sperimentali sul feto umano in via di sviluppo non è noto, ma è probabile che questi farmaci siano tossici per l'embrione e il feto. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima del giorno 1 del farmaco in studio, la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio farmaco. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e studiare PI. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. )

19. Altre condizioni mediche, psichiatriche o sociali concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la sicurezza o la conformità del trattamento così come giudicato dal medico curante. Gli esempi includono ma non sono limitati a:

    Anamnesi di funzionalità polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e DLCO che è </= 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 che è </= 88% a riposo in aria ambiente.

    diabete mellito non controllato letture costanti della glicemia a digiuno > 160 mg/dL o < 50 mg/dL). È consentito l'uso di farmaci per il diabete.

    Iperlipidemia (> Grado CTC 2: Colesterolo totale > 300-400; Trigliceridi > 2,5 ULN). È consentito l'uso di agenti ipolipemizzanti.

    Altro: ad es. grave infezione, grave malnutrizione, aritmie ventricolari, vasculite attiva nota di qualsiasi causa, invasione tumorale di qualsiasi vaso sanguigno principale, grave malattia epatica o renale cronica, ulcerazione attiva del tratto gastrointestinale superiore.

20. Nessuna vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.

21 Proteinuria allo screening come dimostrato da un rapporto proteine ​​urinarie: creatinina (UPC) maggiore o uguale a 1,0 o raccolta nelle 24 ore maggiore di 1 g/24 ore allo screening.

22 Solo coorte NSCLC: Fumatore attuale