Zkouška AMG 479, everolimu (RAD001) a panitumumabu u pacientů s pokročilou rakovinou - QUILT-3.007 (RAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený maligní solidní nádor, který je refrakterní ke standardním terapiím nebo pro který standardní terapie neexistují. Nemoc musí být měřitelná podle kritérií RECIST.

   Pouze pro rozšířenou kohortu NSCLC: Pouze histologicky prokázaný adenokarcinom, který je refrakterní na standardní terapie.

2. Věk >18 let.
3. Stav výkonu podle Karnofského 60-100.
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

5. Subjekty musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů >/=1 500/μl
   • Krevní destičky >/=100 000/μl
   • Hořčík >/= 1,8 mg/dl
   • Fosfor >/= 2,3 mg/dl
   • Celkový bilirubin </= 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X ULN, </=5 X ULN, pokud jsou známé metastázy v játrech
   • PT/INR; PTT </= 1,3; <1,3 x ULN
   • Clearance kreatininu >/=40 ml/min/m2 podle rovnice Cockroft-Gault nebo MDRD
   • Hemoglobin > 9 g/dl
   • Pokračování v podávání erytropoetinových přípravků je povoleno. Hemoglobin musí být stabilní nad 9 g/dl po dobu alespoň 2 týdnů bez krevní transfuze, aby se udržela hladina hemoglobinu.
   • Hladina cukru v krvi nalačno </= 160 mg/dl

   • Pacient může užívat diabetické léky k dosažení kontroly glukózy:

     • Zdokumentovaná hladina cukru v krvi nalačno </= 160 mg/dl
     • Diabetičtí jedinci, kterým byl nedávno upraven režim kontroly glykémie a mají zdokumentované koncentrace glukózy v krvi nalačno ≤ 160 mg/dl, mohou být zváženi bez ohledu na hodnotu HgbA1c, pokud je podle zvážení zkoušejícího považován za subjekt s adekvátní glykemickou funkcí
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
7. Pouze rozšířená kohorta NSCLS: Celkem 20 nikdy nekuřáků a nekuřáků. Nikdy nekuřáci jsou definováni jako jedinci, kteří nikdy nekouřili, a nekuřáci jsou definováni jako jedinci s historií ≤ 10 balení roků a přestali kouřit > 15 let

Kritéria vyloučení:

1. Radiační terapie, hormonální terapie, biologická terapie nebo chemoterapie rakoviny během 28 dnů před 1. dnem studovaného léku.

   Pouze pro rozšířenou kohortu NSCLC: Paliativní radiační terapie ≤ 14 dní dne 1 studovaného léku.

2. Aktivní metastázy do CNS. MRI (nebo CT) nutná do 3 měsíců od zahájení léčby u všech typů nádorů, o kterých je známo, že běžně metastázují do mozku (tj. všechny nádory kromě slinivky břišní, kolorektální, ovariální) a pro všechny pacienty se symptomy CNS, které mohou představovat metastázy do CNS. Mohou být zahrnuty metastázy, které byly léčeny radioterapií > 2 měsíce před zahájením protokolární terapie a jsou asymptomatické (bez steroidní terapie po dobu alespoň 1 měsíce). Pacienti museli mít normální nebo stabilní (pokud byli léčeni, žádné nové léze) zobrazení mozku (CT nebo MRI) během dvou měsíců před dnem 1 studovaného léku.

   Pouze pro rozšířenou kohortu NSCLC: Záření ≤ 14 dní před 1. dnem studovaného léku. Subjekty musí být bez steroidů po dobu > 14 dnů před 1. dnem studovaného léku a antikonvulziva musí být vysazena.

3. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak 140 a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg). Zahájení antihypertenziva je povoleno za předpokladu, že je dokumentována adekvátní kontrola po dobu alespoň 1 týdne před 1. dnem studovaného léku.
4. Důkaz aktivní krvácivé diatézy nebo koagulopatie. Pouze pro rozšířenou kohortu s NSCLC: Povolena anamnéza sputa „zabarveného krví“.
5. Žádná léčba warfarinem. Antikoagulace heparinem s nízkou molekulovou hmotností je povolena za předpokladu, že pacienti byli klinicky stabilní na antikoagulaci po dobu alespoň 2 týdnů před 1. dnem studie léku a splňují kritéria pro zařazení krevních destiček. Žádná anamnéza aktivního gastrointestinálního krvácení nebo jiného závažného krvácení během předchozích 6 měsíců před 1. dnem studie léku.
6. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem studovaného léku (56 dnů pro hepatektomii, otevřenou torakotomii, velkou neurochirurgii) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
7. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem studovaného léku.
8. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
9. Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
10. New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
11. Anamnéza klinicky významného vaskulárního onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících během 6 měsíců před dnem 1 studovaného léku: infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, perkutánní koronární intervence, bypass, ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka, symptomatická periferní arteriální onemocnění a/nebo postižení velkých cév nádorem s nebo bez cévního štěpu.

12. Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy s následujícími výjimkami:

    Intermitentní steroidy mohou být použity podle potřeby (např. léčba nevolnosti související s chemoterapií.) Pacienti na fyziologických substitučních dávkách steroidů v důsledku adrenální insuficience z jakéhokoli důvodu mohou zůstat na těchto lécích.

13. Známá anamnéza séropozitivity HIV, viru hepatitidy C, akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidy B nebo jiné závažné chronické infekce vyžadující pokračující léčbu.
14. Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci léčiva (např. zánětlivé onemocnění střev, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo významná resekce tenkého střeva).
15. Pacient neochotný nebo neschopný dodržovat protokol.
16. Lékařská potřeba nepřetržitého podávání jakýchkoli léků, které ovlivňují CYP3A4, prostřednictvím použití nízkých dávek glukokortikoidů (např. Dexamethason </= 4 mg denně nebo ekvivalent) pro anorexii a/nebo nevolnost je povolen.

17. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, např. pneumonitida nebo plicní fibróza nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění na základním CT vyšetření hrudníku.

    Pouze pro rozšířenou kohortu NSCLC: Povoleno zjizvení z předchozí radiační terapie nebo pneumonie.

18. Pacientky, které jsou těhotné a/nebo kojící, jsou z této studie vyloučeny. (Účinek zkoumaných léků na vyvíjející se lidský plod není znám, ale tyto léky jsou pravděpodobně embryotoxické a fetotoxické. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s použitím dvou forem adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před 1. dnem studie léku, délkou účasti ve studii a 6 měsíců po poslední dávce studie lék. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a studovat PI. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. )

19. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní, psychiatrické nebo sociální stavy, které by mohly ohrozit bezpečnost nebo soulad léčby podle posouzení ošetřujícího lékaře. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    Závažná porucha funkce plic v anamnéze definovaná jako spirometrie a DLCO, která je </= 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je </= 88 % v klidu na vzduchu v místnosti.

    Nekontrolovaný diabetes mellitus konzistentní hodnoty glykémie nalačno > 160 mg/dl nebo < 50 mg/dl). Používání diabetických léků je povoleno.

    Hyperlipidémie (>CTC stupeň 2: celkový cholesterol > 300-400; triglyceridy > 2,5 ULN). Použití látek snižujících lipidy je povoleno.

    Jiné: např. těžká infekce, těžká podvýživa, ventrikulární arytmie, známá aktivní vaskulitida z jakékoli příčiny, nádorová invaze jakékoli velké krevní cévy, závažné chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního GI traktu.

20. Žádná imunizace atenuovanými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie.

21 Proteinurie při screeningu prokázaná buď poměrem protein/kreatinin v moči (UPC) větším nebo rovným 1,0 nebo 24h sběr větší než 1g/24h při screeningu.

22 Pouze kohorta NSCLC: Současný kuřák