Un ensayo de AMG 479, Everolimus (RAD001) y Panitumumab en pacientes con cáncer avanzado - QUILT-3.007 (RAP)

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido maligno confirmado histológica y/o citológicamente que es refractario a las terapias estándar, o para el cual no existen terapias estándar. La enfermedad debe ser medible por los criterios RECIST.

   Solo para la cohorte ampliada de NSCLC: solo adenocarcinoma comprobado histológicamente que es refractario a las terapias estándar.

2. Edad >18 años.
3. Estado de rendimiento de Karnofsky de 60-100.
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

5. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1500/μl
   • Plaquetas >/= 100.000/μl
   • Magnesio >/= 1,8 mg/dL
   • Fósforo >/= 2.3 mg/dL
   • Bilirrubina total </= 1.5 X límite superior normal (LSN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X ULN, </=5 X ULN si se conocen metástasis hepáticas
   • TP/INR; PT </= 1,3; <1,3 X ULN
   • Aclaramiento de creatinina >/= 40 ml/min/m2 por ecuación de Cockroft-Gault o MDRD
   • Hemoglobina >9 g/dL
   • Se permite continuar con los productos de eritropoyetina. La hemoglobina debe permanecer estable por encima de 9 g/dL durante al menos 2 semanas sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.
   • Azúcar en sangre en ayunas </= 160 mg/dL

   • El paciente puede estar tomando medicamentos para la diabetes para lograr el control de la glucosa:

     • Azúcar en sangre en ayunas documentado </= 160 mg/dL
     • Los sujetos diabéticos a los que se les han ajustado recientemente sus regímenes de control glucémico y tienen concentraciones de glucosa en sangre en ayunas documentadas ≤ 160 mg/dL pueden considerarse independientemente del valor de HgbA1c, si a criterio del investigador se considera que el sujeto tiene una función glucémica adecuada
6. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
7. Solo cohorte ampliada de NSCLS: Total de 20 nunca fumadores y no fumadores. Los nunca fumadores se definen como personas que nunca han fumado y los no fumadores se definen como personas con un historial de ≤10 paquetes al año y han dejado de fumar durante >15 años.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o quimioterapia para el cáncer dentro de los 28 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio.

   Solo para la cohorte ampliada de NSCLC: Radioterapia paliativa ≤14 días del día 1 del fármaco del estudio.

2. Metástasis activas del SNC. Se requiere resonancia magnética (o tomografía computarizada) dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento para todos los tipos de tumores que se sabe que metastatizan comúnmente en el cerebro (es decir, todos los tumores excepto páncreas, colorrectal, ovárico) y para todos los pacientes con síntomas del SNC que pueden representar metástasis del SNC. Pueden incluirse metástasis que hayan sido tratadas con radioterapia > 2 meses antes del inicio de la terapia del protocolo y sean asintomáticas (sin terapia con esteroides durante al menos 1 mes). Los pacientes deben haber tenido imágenes cerebrales (CT o MRI) normales o estables (si reciben tratamiento, sin lesiones nuevas) dentro de los dos meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio.

   Solo para la cohorte ampliada de NSCLC: Radiación ≤ 14 días antes del día 1 del fármaco del estudio. Los sujetos deben estar sin esteroides durante > 14 días antes del día 1 del fármaco del estudio y deben suspenderse los anticonvulsivos.

3. Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica 140 y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg). Se permite el inicio de antihipertensivos siempre que se documente un control adecuado durante al menos 1 semana antes del día 1 del fármaco del estudio.
4. Evidencia de diátesis hemorrágica activa o coagulopatía. Solo para la cohorte ampliada de NSCLC: Se permiten antecedentes de esputo "teñido de sangre".
5. Sin tratamiento con warfarina. Se permite la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular siempre que los pacientes hayan estado clínicamente estables con la anticoagulación durante al menos 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio y cumplan los criterios de inclusión de plaquetas. Sin antecedentes de sangrado GI activo u otro sangrado importante en los 6 meses previos al día 1 del fármaco del estudio.
6. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio (56 días para hepatectomía, toracotomía abierta, neurocirugía mayor) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
7. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio.
8. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
9. Cualquier historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
10. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
11. Historial de enfermedad vascular clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio: infarto de miocardio o angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación, arritmia ventricular que requiere medicación, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica sintomática enfermedad y/o afectación de grandes vasos por tumor con o sin injerto vascular.

12. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor con las siguientes excepciones:

    Los esteroides intermitentes se pueden usar según sea necesario (p. tratamiento para las náuseas relacionadas con la quimioterapia). Los pacientes que reciben dosis de reemplazo fisiológico de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal por cualquier motivo pueden continuar con estos medicamentos.

13. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH, virus de la hepatitis C, infección aguda o crónica por hepatitis B activa u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.
14. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del fármaco (p. enfermedad inflamatoria intestinal, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección significativa del intestino delgado).
15. Paciente que no quiere o no puede cumplir con el protocolo.
16. Necesidad médica de la administración continua de cualquier fármaco que afecte al CYP3A4 mediante el uso de dosis bajas de glucocorticoides (p. Se permite dexametasona </= 4 mg diarios o equivalente) para la anorexia y/o las náuseas.

17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis o fibrosis pulmonar, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax de referencia.

    Solo para la cohorte ampliada de NSCLC: Se permiten cicatrices de radioterapia previa o neumonía.

18. Las pacientes embarazadas y/o lactantes están excluidas de este estudio. (Se desconoce el efecto de los fármacos en investigación sobre el feto humano en desarrollo, pero es probable que estos fármacos sean tóxicos para el embrión y el feto. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos formas de anticoncepción adecuadas (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del día 1 del fármaco del estudio, la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de la última dosis del estudio. droga. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante y al IP del estudio de inmediato. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. )

19. Otras condiciones médicas, psiquiátricas o sociales graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la seguridad o el cumplimiento del tratamiento según lo juzgue el médico tratante. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a:

    Antecedentes de deterioro grave de la función pulmonar definido como espirometría y DLCO de </= 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 de </= 88 % en reposo con aire ambiente.

    Diabetes mellitus no controlada lecturas consistentes de glucosa en sangre en ayunas > 160 mg/dL o < 50 mg/dL). Se permite el uso de medicamentos para la diabetes.

    Hiperlipidemia (>CTC Grado 2: Colesterol Total > 300-400; Triglicéridos > 2,5 LSN). Se permite el uso de agentes hipolipemiantes.

    Otro: ej. infección grave, desnutrición grave, arritmias ventriculares, vasculitis activa conocida de cualquier causa, invasión tumoral de cualquier vaso sanguíneo importante, enfermedad hepática o renal crónica grave, ulceración activa del tracto GI superior.

20. Ninguna inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio.

21 Proteinuria en la selección demostrada por una proporción de proteína en orina: creatinina (UPC) mayor o igual a 1,0 o una recolección de 24 horas superior a 1 g/24 horas en la selección.

22 Solo cohorte de NSCLC: Fumador actual