Palbociclib + Ganitumab nel sarcoma di Ewing

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 12 anni e ≤ 50 anni al momento dell'iscrizione.
• Karnofsky performance status ≥ 50% per i pazienti di età ≥16 anni e Lansky ≥ 50% per i pazienti

• Requisiti per la malattia: i partecipanti devono avere sarcoma di Ewing recidivante o refrattario con:

  • Malattia misurabile RECIST all'ingresso nello studio, incluso almeno un sito misurabile RECIST che non è stato precedentemente irradiato o che ha avuto progressione dopo una precedente radioterapia;
  • diagnosi istologica compatibile con sarcoma di Ewing o PNET; e
  • Prove molecolari di traslocazione che coinvolgono EWSR1 o FUS (noto anche come TLS), come FISH, RT-PCR o sequenziamento di nuova generazione. Se il partner di traslocazione è noto, deve appartenere alla famiglia ETS (ad es. FLI1 o ERG).
• I partecipanti devono avere una malattia per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5 Grado ≤1) dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali eccetto la funzione d'organo come indicato nella Sezione 3.1.6. I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima dell'arruolamento:
• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto);
  • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dopo la XRT craniospinale o se >50% di radiazione del bacino;
  • Devono essere trascorsi almeno 6 mesi dopo un trauma cranico o una radiazione toracica che coinvolge i polmoni;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo;
• Terapia biologica con piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti con eventi avversi noti che si verificano oltre i 7 giorni, questa durata deve essere estesa oltre il tempo in cui è noto che si verificano eventi avversi. Se è richiesta una durata estesa, questa dovrebbe essere discussa e approvata dal presidente dello studio.
• Anticorpo monoclonale: devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose di anticorpo.
• Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta®) o 7 giorni dopo il fattore di crescita a breve durata d'azione.
• Immunoterapia: almeno 4 settimane dal completamento dell'immunoterapia (ad es. vaccini antitumorali) a parte gli anticorpi monoclonali con effetti immunitari trattati nella sezione 3.1.5.4.
• Infusione di cellule staminali o terapie cellulari: il paziente non deve avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e devono essere trascorsi almeno 42 giorni dal trapianto, dall'infusione di cellule staminali o dalla terapia cellulare.
• Chirurgia maggiore: almeno 2 settimane dalla precedente procedura di chirurgia maggiore. Nota: la biopsia e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.
• Inibitori CDK4/6 e IGF-1R: il partecipante non deve aver ricevuto un precedente inibitore CDK4/6. È consentita una precedente terapia con inibitore dell'IGF-1R se il paziente non ha avuto ricadute durante la terapia con IGF-1R. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con una combinazione di inibitore CDK4/6 e inibitore IGF-1R.
• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.

• Requisiti ematologici per soggetti senza coinvolgimento noto del midollo osseo per malattia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000 /uL
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusione consentita)
  • Piastrine ≥100.000 / uL e trasfusione indipendente, definita come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

• Requisiti ematologici per i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo per malattia, come dimostrato dalla biopsia del midollo osseo clinicamente indicata:

  • Conta assoluta dei neutrofili >750/uL
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusione consentita)
  • Piastrine ≥50.000 / uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.
  • Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di piastrine o globuli rossi.

• Funzione epatica:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale < 2 x limite superiore della norma per l'età e una bilirubina diretta entro i limiti normali.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Ai fini di questo studio, l'ULN per AST è 90 U/L
  • Albumina sierica ≥ 2 g/dL

• Funzione renale:

  -- Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina

  • da 12 a < 13 anni 1.2 1.2
  • da 13 a < 16 anni 1,5 1,4
  • ≥ 16 anni 1,7 1,4 Or
• Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Funzionalità cardiaca adeguata: QTc ≤ 480 msec all'ECG
• Funzione gastrointestinale adeguata: diarrea < grado 2 secondo CTCAE versione 5
• Funzione metabolica adeguata: glicemia a digiuno ≤ 160 mg/dL (o < 8,9 mmol/L) senza l'uso di agenti antiiperglicemici. Se la glicemia casuale ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L), non è necessario ottenere il valore a digiuno.

• Ulteriori requisiti specifici dell'agente

  • I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule.
  • Per i pazienti con malattia metastatica del SNC, qualsiasi deficit neurologico al basale (comprese le convulsioni) deve essere stabile per almeno una settimana prima dell'arruolamento nello studio.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti farmaci concomitanti:

  -- Dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici a meno che per la malattia metastatica del SNC. Per i pazienti con malattia metastatica del SNC che ricevono corticosteroidi, devono assumere una dose stabile o decrescente nei 7 giorni precedenti la registrazione Sezione 3.1.6.7 del documento di protocollo. Per tutti i pazienti è accettabile la somministrazione di steroidi sostitutivi fisiologici sistemici, corticosteroidi topici e/o inalatori.

• Pazienti che ricevono farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 7 giorni dall'arruolamento (fare riferimento all'Appendice B, Tabella 10 per i farmaci proibiti)
• Pazienti che ricevono farmaci che causano un significativo prolungamento dell'intervallo QTc come indicato nella Tabella 12 dell'Appendice B.
• Saranno esclusi i pazienti che sono stati sottoposti a test molecolari del tumore con sequenziamento del gene RB1 e sono stati trovati con mutazione o perdita di RB1.
• Saranno esclusi i pazienti con una storia di polmonite.
• Le partecipanti in gravidanza non saranno inserite in questo studio dato che gli effetti di palbociclib e ganitumab sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con palbociclib e ganitumab, le madri che allattano non sono idonee.
• I partecipanti in età fertile o procreatrice devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (controllo delle nascite ormonale; dispositivo intrauterino; metodo a doppia barriera; o astinenza totale) durante la loro partecipazione, inclusi fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di palbociclib o ganitumab, a seconda di quale è stato somministrato per ultimo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib o ganitumab.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Partecipanti con una storia personale di uno dei seguenti: sincope dovuta a un'eziologia cardiaca intrinseca (si noti che la sincope dovuta a episodi vasovagali o disidratazione/ortostasi NON escluderebbe un partecipante), aritmie ventricolari patologiche (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
• Pazienti con HIV, epatite B e/o epatite C noti (test non richiesti come parte dello screening).
• Pazienti con una storia nota di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2.
• Pazienti con malattie o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di palbociclib, come occlusione intestinale o malattia infiammatoria intestinale.
• Saranno esclusi i pazienti di peso < 40 kg dato l'uso di palbociclib a dosaggio piatto non basato sul peso/senza BSA.