Daptomicina in pazienti pediatrici con meningite batterica

Sfondo

La meningite batterica acuta è un'infezione grave, che porta a deficit neurologici persistenti fino al 50% dei pazienti, nonostante un trattamento medico ottimale. Sebbene l'incidenza della meningite batterica acuta sia diminuita nei paesi sviluppati dall'avvento dei vaccini contro Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae, questo non è ancora vero per i paesi in via di sviluppo. Inoltre, ad oggi non è possibile stimare l'impatto della sostituzione del sierotipo nella malattia pneumococcica invasiva.

La meningite batterica acuta provoca lesioni cerebrali soprattutto nella corteccia cerebrale, nell'orecchio interno e nell'ippocampo. Nell'ippocampo, una regione del cervello funzionalmente importante per l'apprendimento e la memoria, il danno cerebrale è caratterizzato dall'apoptosi delle cellule nel giro dentato dell'ippocampo. Studi autoptici hanno dimostrato l'insorgenza di apoptosi nei neuroni del giro dentato ippocampale nella maggior parte (> 75%) dei casi di autopsia umana, deceduti per meningite batterica acuta. I bambini sono particolarmente vulnerabili a questa forma di danno cerebrale a causa del continuo sviluppo delle funzioni neurologiche e hanno un rischio più elevato di deficit neurologici dopo la meningite batterica rispetto agli adulti. I 3 agenti patogeni più comuni nella meningite infantile sono Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae è associato al maggior rischio di esito fatale o deficit neurologici persistenti. Nel più recente studio prospettico l'ipoacusia è stata la sequela maggiore più comune nella metà dei pazienti, seguita da deficit cognitivi (40,0%), convulsioni (21,2%) e deficit motori (21,2%); un terzo di questi pazienti presentava difetti multipli. La patogenesi del danno cerebrale nella meningite è guidata dalla reazione infiammatoria dell'ospite agli agenti patogeni invasori nello spazio subaracnoideo. Questa reazione infiammatoria è innescata dal rilascio di componenti batterici subcapsulari. Sfortunatamente, gli antibiotici beta-lattamici, l'attuale standard di cura nella meningite batterica, inducono la batteriolisi portando a un rapido accumulo di componenti batteriche sottocapsulari nel liquido cerebrospinale (CSF), che a loro volta innescano una reazione infiammatoria eccessiva che contribuisce al danno cerebrale.

Valutati per la prima volta più di 50 anni fa, i corticosteroidi aggiuntivi sono ancora l'unica terapia approvata per ridurre al minimo questa reazione infiammatoria negli esseri umani.

Nei bambini il beneficio di una terapia combinata con desametasone e ceftriaxone è stato dimostrato solo nella riduzione della perdita permanente dell'udito dopo la meningite da Haemophilus influenzae di tipo b, un patogeno che oggi è praticamente debellato nelle regioni che hanno implementato la vaccinazione. Inoltre, gli effetti benefici della somministrazione di desametasone nella meningite sono stati ripetutamente contestati. Un recente studio prospettico e due meta-analisi mostrano risultati contrastanti considerando il beneficio del trattamento adiuvante con corticosteroidi per l'esito neurologico nei bambini con meningite batterica acuta. Inoltre, il trattamento aggiuntivo con corticosteroidi non sembra beneficiare i pazienti con meningite batterica acuta nei paesi in via di sviluppo. Ancora più preoccupanti sono i risultati della meningite sperimentale, che indicano che il desametasone potrebbe portare a lesioni neuronali.

La daptomicina (Cubicin®, Novartis Pharma AG, Basilea Svizzera) è un agente antimicrobico lipopeptidico ciclico attivo contro la maggior parte dei batteri Gram-positivi, compresi i ceppi resistenti alla meticillina, alla vancomicina o al linezolid. Si lega alla membrana dei batteri Gram-positivi e provoca una rapida depolarizzazione del potenziale di membrana che porta alla morte delle cellule batteriche. In tal modo, la daptomicina esercita un effetto battericida, ma non batteriolitico e non provoca il rilascio di componenti batterici sottocapsulari.

Recentemente, è stato dimostrato per la meningite pneumococcica sperimentale che la daptomicina porta a una reazione infiammatoria sostanzialmente ridotta rispetto al ceftriaxone. Inoltre, è stato dimostrato che rispetto alla monoterapia con ceftriaxone, daptomicina più ceftriaxone abbassa i livelli di mediatori pro-infiammatori nel liquido cerebrospinale (CSF) e riduce il danno cerebrale sotto forma di apoptosi ippocampale e perdita dell'udito nella meningite pneumococcica del ratto neonato.

Sulla base dei dati sperimentali sopra riassunti, appare ragionevole ritenere che l'uso di daptomicina, seguito dalla somministrazione di un agente antimicrobico ad ampio spettro in bambini con meningite pneumococcica, o altra meningite Gram-positiva, porterebbe ad una ridotta risposta infiammatoria e, in ultima analisi, a una ridotta incidenza di deficit neurologici permanenti.

Mentre è stato stabilito che la farmacocinetica (PK) della daptomicina nei bambini dipende dall'età6, esistono solo scarsi dati sull'entità della penetrazione della daptomicina nel liquido cerebrospinale infiammato. Prove aneddotiche indicano che negli esseri umani con meningi infiammati la daptomicina penetra nel liquido cerebrospinale in quantità sufficienti. Ciò è supportato da studi sugli animali.

Attualmente sono in corso due studi pediatrici negli Stati Uniti d'America. DAP-PEDS-09-01 valuterà la farmacocinetica (PK) e la sicurezza della daptomicina in 18 bambini di età compresa tra 3 e 24 mesi con infezioni batteriche Gram-positive. DAP-PEDS-07-03 valuterà l'efficacia e la sicurezza di dosi multiple di daptomicina in 339 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni con infezioni della pelle e delle strutture cutanee. Il disegno e il dosaggio di entrambi gli studi si basano sui risultati precedenti di due studi pediatrici che hanno coinvolto 25 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni e 12 bambini di età compresa tra 2 e 6 anni. Nessuno di questi studi esaminerà o ha studiato la penetrazione della daptomicina nel liquido cerebrospinale.

Come primo passo per stabilire raccomandazioni sul dosaggio ottimale per la daptomicina nei pazienti pediatrici con meningite, il presente studio di farmacocinetica tenta di documentare un'adeguata penetrazione nel liquido cerebrospinale della daptomicina nei bambini con meningite batterica acuta.

Obbiettivo

Caratterizzare la misura in cui la daptomicina penetra nel liquido cerebrospinale dei bambini con meningite batterica acuta. Poiché la determinazione dell'AUC nel CSF non è fattibile, la Cmax della daptomicina nel CSF sarà presa come marcatore surrogato

Metodi

Verranno reclutati bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con meningite batterica acuta. Dopo aver ottenuto i parametri ematici di base inclusi enzimi muscolari, funzionalità renale, funzionalità epatica ed emocolture, viene eseguita una puntura lombare e viene iniziata la terapia standard con ceftriaxone 100 mg/kg (dose massima 4 g i.v.). 24 ore dopo il ricovero viene somministrata i.v. una singola dose di daptomicina a dosaggio età-dipendente. oltre 15 min. poco prima o dopo la seconda dose di ceftriaxone. 4-8 ore dopo la somministrazione di daptomicina viene eseguita una seconda puntura lombare per ottenere un campione di CSF per la misurazione dei livelli di picco di daptomicina. Le concentrazioni sieriche di daptomicina vengono misurate immediatamente dopo la somministrazione i.v. somministrazione, al momento della puntura lombare e 24 ore dopo la somministrazione di daptomicina.

La terapia con daptomicina viene interrotta dopo una dose, mentre la terapia antimicrobica standard viene continuata per un totale di 7-10 giorni.