Inibitore C1INH preoperatorio e post trapianto di rene per prevenire DGF e IRI (C1INHDGF)

La funzione precoce dell'innesto ha un effetto a lungo termine sulla sopravvivenza dell'innesto. La scarsa funzionalità precoce dell'innesto e la funzione ritardata dell'innesto (DGF) contribuiscono a ridurre la sopravvivenza del paziente e dell'innesto a breve e lungo termine, l'aumento dell'incidenza di rigetto acuto, l'ospedalizzazione prolungata e l'aumento dei costi del trapianto. Sebbene molteplici fattori contribuiscano alla compromissione della funzione dell'innesto, il danno da ischemia-riperfusione (IRI) è la patofisiologia sottostante che porta a una scarsa funzione precoce dell'innesto e DGF. Un'incidenza >35% di DGF è rimasta costante nel tempo nonostante i significativi miglioramenti nelle strategie immunosoppressive e nella gestione del paziente. Ciò può essere dovuto all'aumento dell'uso di reni da donatori con "criteri estesi" e/o senza battito cardiaco, dove sono stati segnalati tassi ancora maggiori (>60%) di DGF.

Più di 96.680 persone sono attualmente in attesa di un trapianto di rene negli Stati Uniti (United Network for Organ Sharing (UNOS); UNOS.org 3/22/13). Dei 15.092 trapianti di rene eseguiti negli Stati Uniti nel 2011, circa 11.000 (62%) provenivano da donatori deceduti. Di questi, circa il 17% proveniva da donatori con criteri estesi. L'USRDS riferisce che oltre il 50% dei pazienti in lista d'attesa è disposto ad accettare un rene da un donatore a criteri estesi (ECD) o donatori dopo morte cardiaca (DCD).

Dai precedenti studi dei ricercatori con C1INH (Berinert®) per la prevenzione del rigetto mediato da anticorpi (ABMR), i ricercatori hanno notato che nessun paziente ha sviluppato ABMR durante il trattamento con C1INH, i ricercatori hanno anche notato una riduzione quasi significativa del DGF a causa di IRI (ClinicalTrials. governo(NCT01134510), Nuovo farmaco sperimentale della FDA (IND #): 14363). Questi risultati suggeriscono un ruolo importante per il complemento nella mediazione dell'IRI e che l'inibizione dell'attivazione precoce del complemento utilizzando C1INH in pazienti che ricevono reni a rischio per IRI dovrebbe ridurre questa costosa e spesso devastante complicanza del trapianto di rene. Inoltre, numerosi altri studi su modelli animali hanno mostrato notevoli miglioramenti nei modelli IRI con l'uso di C1INH. L'attivazione del complemento è rilevabile nei modelli di reni animali e umani dopo l'IRI e i dati sperimentali suggeriscono che l'uso di C1INH prima dell'induzione dell'IRI riduce significativamente l'IRI e gli infiltrati di cellule infiammatorie. Sulla base di ciò, i ricercatori ipotizzano che l'uso di C1INH in pazienti che ricevono trapianti di rene da donatore deceduto (DD) ad alto rischio di DGF mostrerà riduzioni significative di DGF e migliori risultati post-trapianto rispetto ai pazienti che ricevono trapianti di DD che non ricevono C1INH trattamento. Qui, i ricercatori propongono di studiare l'applicazione di dosi preoperatorie e post-trapianto di C1INH (Berinert®) rispetto al placebo in soggetti adulti che ricevono un allotrapianto renale DD considerato ad alto rischio per IRI e DGF. I ricercatori ipotizzano che i pazienti trattati con C1INH dimostreranno una migliore funzionalità dell'allotrapianto renale rispetto al placebo, con equivalenza in termini di sicurezza. Gli obiettivi primari di questo studio sono: Utilizzando un formato in doppio cieco, controllato con placebo, i ricercatori:

1. Valutare e confrontare la sicurezza del C1INH (50 unità/chilogrammo, arrotondato alle 500 unità più vicine) somministrato prima del trapianto e 24 ore dopo il trapianto in riceventi di allotrapianti di rene ad alto rischio di donatori deceduti IRI.

Gli obiettivi secondari sono:

1. Sulla base della sicurezza e dell'efficacia, determinare la dose appropriata dello studio Berinert® per l'indagine di Fase III, e
2. Determinare la scelta dell'endpoint appropriato per l'indagine di Fase III.