Inhibitor C1INH przedoperacyjny i po przeszczepie nerki w celu zapobiegania DGF i IRI (C1INHDGF)

Wczesna funkcja przeszczepu ma długoterminowy wpływ na przeżycie przeszczepu. Słaba wczesna funkcja przeszczepu i opóźniona funkcja przeszczepu (DGF) przyczyniają się do zmniejszenia krótko- i długoterminowego przeżycia pacjentów i przeszczepu, zwiększonej częstości ostrego odrzucania, przedłużonej hospitalizacji i wyższych kosztów przeszczepu. Chociaż wiele czynników przyczynia się do upośledzonej funkcji przeszczepu, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI) jest podstawową patofizjologią prowadzącą do słabej wczesnej funkcji przeszczepu i DGF. Częstość występowania DGF wynosząca >35% utrzymuje się na stałym poziomie pomimo znacznej poprawy strategii immunosupresyjnych i postępowania z pacjentem. Może to być spowodowane zwiększonym wykorzystaniem nerek od dawców o „rozszerzonych kryteriach” i / lub bez bicia serca, u których odnotowano nawet wyższe wskaźniki (> 60%) DGF.

W Stanach Zjednoczonych ponad 96 680 osób oczekuje obecnie na przeszczep nerki (United Network for Organ Sharing (UNOS); UNOS.org 3/22/13). Spośród 15 092 przeszczepów nerek przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w 2011 r. ~ 11 000 (62%) pochodziło od dawców zmarłych. Spośród nich około 17% pochodziło od dawców o rozszerzonych kryteriach. USRDS donosi, że ponad 50% pacjentów na liście oczekujących jest gotowych przyjąć nerkę od dawcy o rozszerzonych kryteriach (ECD) lub od dawców po śmierci sercowej (DCD).

Na podstawie wcześniejszych badań badaczy z C1INH (Berinert®) w zapobieganiu odrzuceniu za pośrednictwem przeciwciał (ABMR) badacze zauważyli, że u żadnego pacjenta nie rozwinął się ABMR podczas leczenia C1INH, badacze zauważyli również niemal znaczące zmniejszenie DGF z powodu IRI (ClinicalTrials. rząd (NCT01134510), Nowy lek dochodzeniowy FDA (nr IND): 14363). Odkrycia te sugerują ważną rolę dopełniacza w pośrednictwie IRI i że hamowanie wczesnej aktywacji dopełniacza za pomocą C1INH u pacjentów otrzymujących zagrożone nerki z powodu IRI powinno zmniejszyć to kosztowne i często niszczące powikłanie przeszczepu nerki. Ponadto liczne inne badania na modelach zwierzęcych wykazały radykalną poprawę w modelach IRI przy użyciu C1INH. Aktywacja dopełniacza jest wykrywalna w zwierzęcych i ludzkich modelach nerek po IRI, a dane eksperymentalne sugerują, że zastosowanie C1INH przed indukcją IRI znacznie zmniejsza IRI, jak również nacieki komórek zapalnych. Na tej podstawie badacze postawili hipotezę, że zastosowanie C1INH u pacjentów otrzymujących przeszczepy nerki od zmarłego dawcy (DD) z wysokim ryzykiem DGF spowoduje znaczne zmniejszenie DGF i poprawę wyników po przeszczepie w porównaniu z pacjentami otrzymującymi przeszczepy DD, którzy nie otrzymują C1INH leczenie. W tym przypadku badacze proponują zbadanie zastosowania przedoperacyjnych i potransplantacyjnych dawek C1INH (Berinert®) w porównaniu z placebo u dorosłych osobników otrzymujących alloprzeszczep nerki DD, u których występuje wysokie ryzyko IRI i DGF. Badacze stawiają hipotezę, że pacjenci leczeni C1INH wykażą lepszą funkcję alloprzeszczepu nerki w porównaniu z placebo, z równoważnym bezpieczeństwem. Główne cele tego badania są następujące: Stosując podwójnie ślepą próbę z kontrolą placebo, badacze:

1. Oceń i porównaj bezpieczeństwo C1INH (50 jednostek/kilogram, zaokrąglając do najbliższych 500 jednostek) podawanego przed przeszczepem i 24 godziny po przeszczepie biorcom alloprzeszczepów nerki od dawców wysokiego ryzyka dla zmarłych dawców IRI.

Cele drugorzędne to:

1. Na podstawie bezpieczeństwa i skuteczności określ odpowiednią dawkę badawczą Berinert® dla fazy III badania i
2. Określ odpowiedni wybór punktu końcowego dla badania Fazy III.