C1INH-Inhibitor vor und nach Nierentransplantation zur Vorbeugung von DGF und IRI (C1INHDGF)

Eine frühe Transplantatfunktion hat einen langfristigen Effekt auf das Überleben des Transplantats. Eine schlechte frühe Transplantatfunktion und verzögerte Transplantatfunktion (DGF) trägt zu einer verringerten kurz- und langfristigen Überlebenszeit von Patienten und Transplantaten, einer erhöhten Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen, einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und höheren Transplantationskosten bei. Obwohl mehrere Faktoren zu der beeinträchtigten Transplantatfunktion beitragen, ist eine Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) die zugrunde liegende Pathophysiologie, die zu einer schlechten frühen Transplantatfunktion und DGF führt. Eine DGF-Inzidenz von > 35 % ist im Laufe der Zeit trotz erheblicher Verbesserungen der immunsuppressiven Strategien und des Patientenmanagements konstant geblieben. Dies kann auf die vermehrte Verwendung von Nieren von "erweiterten Kriterien" und/oder Spendern ohne Herzschlag zurückzuführen sein, bei denen noch höhere Raten (> 60 %) von DGF berichtet wurden.

Mehr als 96.680 Menschen warten derzeit in den Vereinigten Staaten auf eine Nierentransplantation (United Network for Organ Sharing (UNOS); UNOS.org 22.03.13). Von den 15.092 Nierentransplantationen, die 2011 in den USA durchgeführt wurden, stammten etwa 11.000 (62 %) von verstorbenen Spendern. Davon stammten etwa 17 % von Spendern mit erweiterten Kriterien. Die USRDS berichtet, dass mehr als 50 % der Patienten auf der Warteliste bereit sind, eine Niere von einem Spender mit erweiterten Kriterien (ECD) oder Spendern nach Herztod (DCD) anzunehmen.

Aus früheren Studien der Prüfärzte mit C1INH (Berinert®) zur Prävention von Antikörper-vermittelter Abstoßung (ABMR) stellten die Prüfärzte fest, dass keine Patienten ABMR während der Behandlung mit C1INH entwickelten, die Prüfärzte stellten auch eine nahezu signifikante Verringerung des DGF aufgrund von IRI fest (ClinicalTrials. Regierung (NCT01134510), FDA Investigational New Drug (IND#): 14363). Diese Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle des Komplements bei der Vermittlung von IRI hin und darauf, dass die Hemmung der frühen Komplementaktivierung mit C1INH bei Patienten, die Risikonieren für IRI erhalten, diese kostspielige und oft verheerende Komplikation der Nierentransplantation verringern sollte. Darüber hinaus haben zahlreiche andere Studien in Tiermodellen dramatische Verbesserungen in IRI-Modellen mit der Verwendung von C1INH gezeigt. Die Komplementaktivierung ist in tierischen und menschlichen Nierenmodellen nach IRI nachweisbar, und experimentelle Daten legen nahe, dass die Verwendung von C1INH vor der Induktion von IRI IRI sowie Infiltrate von Entzündungszellen signifikant verringert. Auf dieser Grundlage stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Anwendung von C1INH bei Patienten, die Nierentransplantationen von verstorbenen Spendern (DD) mit hohem DGF-Risiko erhalten, zu einer signifikanten Verringerung des DGF und zu verbesserten Ergebnissen nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten, die DD-Transplantate erhalten, die kein C1INH erhalten Behandlung. Hier schlagen die Forscher vor, die Anwendung von C1INH-Dosen (Berinert®) vor und nach der Transplantation bei erwachsenen Probanden zu untersuchen, die ein DD-Nierenallotransplantat erhalten, das als Hochrisiko für IRI und DGF gilt. Die Forscher gehen davon aus, dass mit C1INH behandelte Patienten eine verbesserte Funktion des Nieren-Allotransplantats im Vergleich zu Placebo bei gleicher Sicherheit zeigen werden. Die Hauptziele dieser Studie sind: Unter Verwendung eines doppelblinden, Placebo-kontrollierten Formats werden die Prüfärzte:

1. Bewerten und vergleichen Sie die Sicherheit von C1INH (50 Einheiten/Kilogramm, gerundet auf die nächsten 500 Einheiten), das vor der Transplantation und 24 Stunden nach der Transplantation bei Empfängern von Nieren-Allotransplantaten von verstorbenen Spendern mit hohem IRI-Risiko verabreicht wurde.

Die sekundären Ziele sind:

1. Bestimmen Sie auf der Grundlage von Sicherheit und Wirksamkeit die geeignete Berinert®-Studiendosis für die Phase-III-Untersuchung und
2. Bestimmen Sie die geeignete Endpunktwahl für die Phase-III-Untersuchung.