C1INH-hæmmer præoperativ og postnyretransplantation for at forhindre DGF & IRI (C1INHDGF)

Tidlig transplantatfunktion har en langsigtet effekt på transplantatets overlevelse. Dårlig tidlig graftfunktion og forsinket graftfunktion (DGF) bidrager til nedsat kort- og langtidspatient- og graftoverlevelse, øget forekomst af akut afstødning, forlænget hospitalsindlæggelse og højere omkostninger ved transplantation. Selvom flere faktorer bidrager til den svækkede graftfunktion, er iskæmi-reperfusionsskade (IRI) den underliggende patofysiologi, der fører til dårlig tidlig graftfunktion og DGF. En >35% forekomst af DGF har været konstant over tid på trods af betydelige forbedringer i immunsuppressive strategier og patientbehandling. Dette kan skyldes øget brug af nyrer fra "udvidede kriterier" og/eller ikke-hjertebankende donorer, hvor der er rapporteret endnu større rater (>60%) af DGF.

Mere end 96.680 mennesker venter i øjeblikket på en nyretransplantation i USA (United Network for Organ Sharing (UNOS); UNOS.org 3/22/13). Af de 15.092 nyretransplantationer udført i USA i 2011 var ~11.000 (62%) fra afdøde donorer. Af disse var cirka 17 % fra donorer med udvidede kriterier. USRDS rapporterer, at mere end 50 % af patienterne på ventelisten er villige til at acceptere en nyre fra en donor med udvidede kriterier (ECD) eller donorer efter hjertedød (DCD).

Fra efterforskernes tidligere undersøgelser med C1INH (Berinert®) til forebyggelse af antistofmedieret afstødning (ABMR), bemærkede efterforskerne, at ingen patienter udviklede ABMR under behandling med C1INH, undersøgerne bemærkede også en næsten signifikant reduktion i DGF på grund af IRI (ClinicalTrials. gov(NCT01134510), FDA Investigational New Drug (IND#): 14363). Disse resultater tyder på en vigtig rolle for komplement i medieringen af ​​IRI, og at hæmning af tidlig komplementaktivering ved hjælp af C1INH hos patienter, der modtager risikonyrer for IRI, bør reducere denne dyre og ofte ødelæggende komplikation af nyretransplantation. Derudover har talrige andre undersøgelser i dyremodeller vist dramatiske forbedringer i IRI-modeller med brug af C1INH. Komplementaktivering kan påvises i dyre- og humane nyremodeller efter IRI og eksperimentelle data tyder på, at brug af C1INH før induktion af IRI signifikant reducerer IRI såvel som inflammatoriske celleinfiltrater. Baseret på dette antager efterforskerne, at brugen af ​​C1INH hos patienter, der modtager nyretransplantationer fra afdøde donorer (DD) med høj risiko for DGF, vil vise signifikante reduktioner i DGF og forbedrede resultater efter transplantation sammenlignet med patienter, der modtager DD-transplantationer, som ikke modtager C1INH behandling. Her foreslår efterforskerne at undersøge anvendelsen af ​​præoperative og post-transplanterede doser af C1INH (Berinert®) vs. placebo hos voksne forsøgspersoner, der modtager en DD nyre-allograft, der anses for at have høj risiko for IRI og DGF. Efterforskerne antager, at C1INH-behandlede patienter vil vise forbedret funktion af nyre-allotransplantatet sammenlignet med placebo, med ækvivalens i sikkerhed. De primære mål med denne undersøgelse er: Ved at bruge et dobbeltblindet, placebokontrolleret format vil efterforskerne:

1. Evaluer og sammenlign sikkerheden af ​​C1INH (50 enheder/kilogram, afrund til nærmeste 500 enheder) administreret før transplantation og 24 timer efter transplantation hos modtagere af nyre-allotransplantater fra høj risiko for IRI afdøde donorer.

De sekundære mål er at:

1. På grundlag af sikkerhed og effekt, bestemme passende Berinert®-undersøgelsesdosis til fase III-undersøgelse, og
2. Bestem passende endpoint-valg for fase III-undersøgelse.