C1INH inhibitor před operací a po transplantaci ledviny k prevenci DGF a IRI (C1INHDGF)

Časná funkce štěpu má dlouhodobý vliv na přežití štěpu. Špatná časná funkce štěpu a opožděná funkce štěpu (DGF) přispívá ke snížení krátkodobého a dlouhodobého přežití pacientů a štěpu, zvýšenému výskytu akutní rejekce, prodloužené hospitalizaci a vyšším nákladům na transplantaci. Přestože k poruše funkce štěpu přispívá více faktorů, základní patofyziologií vedoucí ke špatné funkci štěpu a DGF je ischemicko-reperfuzní poškození (IRI). >35% incidence DGF zůstala v průběhu času konstantní navzdory významnému zlepšení imunosupresivních strategií a léčby pacientů. To může být způsobeno zvýšeným používáním ledvin od "rozšířených kritérií" a/nebo dárců, kteří nebijí srdce, kde byly hlášeny ještě vyšší míry (> 60 %) DGF.

Více než 96 680 lidí v současnosti čeká ve Spojených státech na transplantaci ledviny (United Network for Organ Sharing (UNOS); UNOS.org 3/22/13). Z 15 092 transplantací ledvin provedených v USA v roce 2011 bylo ~ 11 000 (62 %) od zemřelých dárců. Z toho přibližně 17 % pocházelo od dárců s rozšířenými kritérii. USRDS uvádí, že více než 50 % pacientů na čekací listině je ochotno přijmout ledvinu od dárce s rozšířenými kritérii (ECD) nebo dárců po srdeční smrti (DCD).

Z předchozích studií výzkumných pracovníků s C1INH (Berinert®) pro prevenci protilátkami zprostředkovaného odmítnutí (ABMR) výzkumníci zaznamenali, že u žádného pacienta se během léčby C1INH nerozvinula ABMR, výzkumníci také zaznamenali téměř významné snížení DGF v důsledku IRI (ClinicalTrials). vláda (NCT01134510), FDA Investigational New Drug (IND#): 14363). Tato zjištění naznačují důležitou roli komplementu ve zprostředkování IRI a že inhibice časné aktivace komplementu pomocí C1INH u pacientů, kteří dostávají ledviny s rizikem IRI, by měla snížit tuto nákladnou a často zničující komplikaci transplantace ledvin. Kromě toho četné další studie na zvířecích modelech prokázaly dramatická zlepšení v modelech IRI s použitím C1INH. Aktivace komplementu je detekovatelná u zvířecích a lidských ledvinových modelů po IRI a experimentální data naznačují, že použití C1INH před indukcí IRI významně snižuje IRI, stejně jako infiltráty zánětlivých buněk. Na základě toho vědci předpokládají, že použití C1INH u pacientů po transplantaci ledvin od zemřelého dárce (DD) s vysokým rizikem pro DGF bude vykazovat významné snížení DGF a lepší výsledky po transplantaci ve srovnání s pacienty, kteří dostávají transplantaci DD, kteří nedostávají C1INH léčba. Zde výzkumníci navrhují prozkoumat aplikaci předoperačních a potransplantačních dávek C1INH (Berinert®) vs. placebo u dospělých subjektů, kterým byl podán DD renální aloštěp, který je považován za vysoce rizikové pro IRI a DGF. Výzkumníci předpokládají, že pacienti léčení C1INH budou vykazovat zlepšenou funkci ledvinového aloštěpu ve srovnání s placebem, s ekvivalencí v bezpečnosti. Primární cíle této studie jsou: Použitím dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného formátu výzkumníci:

1. Vyhodnoťte a porovnejte bezpečnost C1INH (50 jednotek/kilogram, zaokrouhleno na nejbližších 500 jednotek) podávaného před transplantací a 24 hodin po transplantaci u příjemců aloštěpů ledviny s vysokým rizikem pro zemřelé dárce IRI.

Vedlejšími cíli jsou:

1. Na základě bezpečnosti a účinnosti určete vhodnou studijní dávku Berinert® pro vyšetřování fáze III a
2. Určete vhodnou volbu koncového bodu pro vyšetřování fáze III.