Somministrazione sottocutanea di ofatumumab in soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente (MIRROR)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto e firmato per partecipare allo studio
• 18-55 anni.
• Diagnosi definitiva di SM secondo le revisioni del 2010 dei criteri diagnostici di McDonald per la SM [Polman, 2011].
• I soggetti non hanno alcuna manifestazione di un altro tipo di SM diversa dalla SMRR.
• I soggetti devono avere un decorso della malattia recidivante-remittente con almeno uno dei seguenti prima dello screening:
• Almeno una recidiva confermata nell'anno precedente o
• Almeno due ricadute confermate nei 2 anni precedenti o
• Almeno una ricaduta nei 2 anni precedenti, con una lesione cerebrale GdE su una risonanza magnetica nell'ultimo anno.
• Punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) di 0-5,5 (incluso) allo screening.
• Neurologicamente stabile senza evidenza di recidiva per almeno 30 giorni prima dell'inizio dello screening e durante la fase di screening (i soggetti che ricadono durante la fase di screening possono essere nuovamente sottoposti a screening, una volta che la recidiva si è risolta).
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se:
• Di potenziale non fertile
• In età fertile e NON incinta o in allattamento, presenta un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accetta una delle seguenti condizioni:
• Completa astinenza dai rapporti per il periodo dal consenso allo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; O,
• Uso coerente e corretto di uno dei seguenti metodi accettabili di controllo delle nascite per il periodo dal consenso allo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale:

Contraccettivi orali (combinati o solo progesterone) Progesterone iniettabile Impianti di levonorgestrel Anello vaginale estrogenico Cerotti contraccettivi percutanei Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato <1% all'anno Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia ) prima dell'ingresso nello studio del soggetto di sesso femminile; questo maschio deve essere l'unico partner del soggetto. Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta).

Una donna è considerata "potenziale non fertile" se è in stato post-isterectomia, stato post-rimozione chirurgica di entrambe le ovaie, ha una legatura delle tube in corso e documentata o è in postmenopausa e > 2 anni senza mestruazioni. Le donne in post-menopausa <2 anni devono essere confermate in menopausa dai livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di estradiolo.

Una femmina è considerata "potenziale fertile" se ha ovaie, dotti e utero funzionanti senza danni che potrebbero causare sterilità. Ciò include le donne con oligomenorrea (anche grave) e le donne in perimenopausa o che hanno appena iniziato le mestruazioni.

• Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

• Impossibile sottoporsi a scansioni MRI (ad es. a causa di pacemaker, grave claustrofobia, ipersensibilità ai mezzi di contrasto o mancanza di un adeguato accesso venoso periferico).
• Qualsiasi anomalia cerebrale clinicamente significativa diversa dalla SM riscontrata alla risonanza magnetica.
• Reperti neurologici compatibili con leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o PML confermata (vedere Appendice 4, Sezione 11.4, per l'algoritmo di monitoraggio della PML).
• Soggetti che sperimentano una ricaduta durante la fase di screening. Questi soggetti possono essere idonei per un nuovo screening dopo aver consultato GlaxoSmithKline (GSK).
• Anamnesi di trauma del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente significativo (ad es. lesione cerebrale traumatica, contusione cerebrale, compressione del midollo spinale) o anamnesi o presenza di mielopatia dovuta a compressione del midollo spinale da parte del disco o malattia vertebrale.
• Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:
• Glucocorticoidi sistemici o ormone adrenocorticotropo (ACTH) entro un mese prima dello screening
• Ricezione di un vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening
• Glatiramer acetato (Copaxone) o interferone (IFN)-β (Betaferon, Betaseron, Avonex o Rebif) entro 3 mesi prima dello screening
• Qualsiasi terapia immunomodulante, escluso glatiramer acetato o IFN-β, entro 6 mesi prima dello screening inclusi natalizumab e fingolimod (Gilenya), immunoglobulina o plasmaferesi/plasmaferesi
• Qualsiasi anticorpo monoclonale in qualsiasi momento, diverso da natalizumab (Tysabri)
• Qualsiasi terapia di deplezione dei linfociti, inclusi, ma non limitati a: cladribina, anti-Cluster of Differentiation 4 (CD4), irradiazione corporea totale o trapianto di midollo osseo
• Qualsiasi agente immunosoppressore, inclusi, ma non limitati a: mitoxantrone, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamide o tacrolimus
• Anamnesi passata o attuale di effetti avversi significativi dal punto di vista medico (comprese le reazioni allergiche) da:
• Cetirizina (o equivalente)
• Paracetamolo/acetaminofene
• Corticosteroidi
• Ipersensibilità nota ai componenti del prodotto sperimentale.
• Malignità pregressa o attuale, ad eccezione di
• Carcinoma cervicale Stadio 1B (il cancro è presente ma non si è diffuso) o inferiore
• Carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose non invasivo
• Diagnosi di cancro con una durata della risposta completa (remissione) >5 anni
• Una storia di malignità ematologica esclude un soggetto dalla partecipazione, indipendentemente dalla risposta.
• Elettrocardiogramma (ECG) che mostra un'anomalia clinicamente significativa allo screening o che mostra un intervallo QT medio per la frequenza cardiaca corretta utilizzando la Formula di Bazett (QTcB) o intervallo QT per la frequenza cardiaca corretta utilizzando la Formula di Fridericia (QTcF) intervallo >/=450 msec (>/= 480 msec per soggetti con blocco di branca) su 3 ECG consecutivi.
• Condizione medica simultanea significativa e incontrollata inclusa, ma non limitata a, cardiaca, renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, sindrome da immunodeficienza, malattia polmonare, cerebrale, psichiatrica o neurologica che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influenzare la sicurezza del soggetto, compromettere la partecipazione affidabile del soggetto allo studio, compromettere la valutazione degli endpoint o richiedere l'uso di farmaci non consentiti dal presente protocollo.
• Anamnesi di trauma del SNC grave e clinicamente significativo (ad es. contusione cerebrale, compressione del midollo spinale) o anamnesi o presenza di mielopatia dovuta a compressione del midollo spinale da parte del disco o malattia vertebrale.
• Malattia infettiva attiva cronica o in corso che richiede un trattamento sistemico a lungo termine come, ma non limitatamente a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie, tubercolosi o epatite C attiva.
• Precedenti gravi infezioni opportunistiche o atipiche.
• Screening positivo della reazione a catena della polimerasi (PCR) per il virus John Cunningham (JC) misurato dal DNA plasmatico del virus John Cunningham (JCV).
• Sierologia positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativo per HBsAg ma HBcAb positivo (indipendentemente dallo stato HBsAb), verrà eseguito un test HB DNA e se positivo il soggetto verrà escluso.
• Storia precedente, o sospetto, di tubercolosi (TBC)
• Storia nota di sierologia positiva per HIV.
• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio di screening:
• Globuli bianchi (WBC) <3,8 GI/L.
• Neutrofili <2 x 109/L.
• Piastrine <1,3 x 105 GI/L.
• Livelli circolanti di IgG, Immunoglobulina M (IgM) o Immunoglobulina A (IgA) < limite inferiore della norma (secondo il range del laboratorio centrale)
• Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 volte il limite superiore della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) >2,0 volte il limite superiore del normale
• Fosfatasi alcalina (ALP) >1,5 volte il limite superiore della norma
• Bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma
• Conta CD4 <500 cellule/mm3.
• Conta dei linfociti B CD19+ < limite inferiore della norma (secondo il range del laboratorio centrale)
• Clearance della creatinina <60 ml/minuto (secondo Cockcroft e Gault).
• Soggetti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare un protocollo di sperimentazione (ad es. a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico).
• Una storia documentata di tentato suicidio nei 6 mesi precedenti la visita di screening, presenta ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sulla C-Suicide Severity Rating Scale (SSRS) alla visita di screening, OPPURE se a giudizio dell'investigatore, il soggetto è a rischio di tentativo di suicidio.
• Uso di un farmaco sperimentale o altra terapia sperimentale per una condizione diversa dalla SM entro 4 settimane, 5 emivite farmacocinetiche o durata dell'effetto biologico (qualunque sia il più lungo) prima dello screening. Qualsiasi uso precedente di un farmaco sperimentale o altra terapia sperimentale per la SM in qualsiasi momento deve essere discussa con il GSK Medical Monitor.
• Partecipazione attuale a qualsiasi altra sperimentazione clinica interventistica. La partecipazione a uno studio non interventistico richiede l'approvazione del protocollo da parte del GSK Medical Monitor
• Soggetti francesi: il soggetto francese ha partecipato a qualsiasi studio utilizzando un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti