Effetti fisiologici del topiramato sulla cognizione

Sfondo:

Gli effetti collaterali cognitivi dei farmaci antiepilettici (AED) sono componenti importanti della tollerabilità del trattamento, sebbene i meccanismi fisiologici associati ai loro effetti cognitivi siano poco conosciuti. L'EEG quantitativo e altre misure neurofisiologiche sono indicatori sensibili degli effetti centrali dell'AED e nei vecchi AED, con un rallentamento coerente con un'encefalopatia diffusa, tendono a covariare con le prestazioni neuropsicologiche. I cambiamenti dell'EEG sono generalmente più sensibili dei test neuropsicologici agli AED e sono stati dimostrati per oxcarbazepina, fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e levetiracetam.

Prove recenti dimostrano che gli effetti cognitivi di questi agenti non possono essere spiegati semplicemente con una diffusa riduzione dell'eccitabilità neuronale. I farmaci antiepilettici più vecchi sono associati a un effetto cognitivo generalizzato da lieve a moderato, come una diminuzione della velocità psicomotoria, che è anche accompagnato da schemi EEG encefalopatici tra cui un aumento della potenza EEG spettrale nelle bande di frequenza più basse. Molti dei nuovi DAE non hanno dimostrato questo schema. Alcuni di questi hanno effetti cognitivi ridotti; tuttavia, uno dei nuovi farmaci antiepilettici, il topiramato (TPM), anch'esso privo di questo pattern encefalopatico EEG, in realtà produce maggiori deficit cognitivi rispetto a molti farmaci antiepilettici più vecchi.

Sebbene i farmaci antiepilettici più recenti tendano ad avere un profilo cognitivo più favorevole, il TPM, che è indicato per l'epilessia generalizzata parziale o primaria e per la profilassi dell'emicrania, viene sempre più prescritto per un'ampia gamma di disturbi neuropsichiatrici tra cui disturbo bipolare, perdita di peso e persino disturbi alimentari nonostante presentino un alto rischio di compromissione neuropsicologica con un effetto prominente sulla fluidità verbale. Sebbene l'effetto del TPM sulla fluidità verbale possa riflettere un'interruzione più diffusa della funzione del lobo frontale, l'effetto del TPM sulla fluidità verbale è stato anche interpretato da alcuni come il riflesso di un effetto più generale sul linguaggio. Il TPM ha molteplici meccanismi di azione tra cui la modifica dei potenziali d'azione dipendenti da Na + o Ca2 +, il potenziamento dei recettori mediati dall'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e l'inibizione della conduttanza mediata dal kainato ai recettori del glutammato dell'alfa-ammino-3-idrossi-5 -acido metil-4-isossazoloproprionico (AMPA)/tipo kainato. Inoltre, il TPM è un inibitore dell'anidrasi carbonica (CA) II e, sebbene le funzioni di CA nel sistema nervoso centrale (SNC) non siano ben consolidate, almeno alcuni isoenzimi di CA (CA II) hanno elevate concentrazioni di cervello umano negli oligodendrociti e mielina. Poiché il TPM è unico in quanto i suoi effetti neuropsicologici non sono accompagnati da componenti EEG spettrali quantitativi, una riduzione generalizzata dell'eccitazione neuronale non è sufficiente per spiegare il profilo neuropsicologico del TPM. Pertanto, i ricercatori stanno studiando se i meccanismi fisiologici alla base dell'effetto cognitivo negativo del TPM siano riflessi da modelli alterati di connettività EEG neuronale a seguito di una singola somministrazione.

L'effetto inibitorio del TPM sull'anidrasi carbonica suggerisce che il suo meccanismo di deterioramento cognitivo potrebbe essere correlato alla disfunzione della sostanza bianca che altera la connettività neuronale. Se vero, allora gli effetti del TPM dovrebbero essere maggiori sulla fluidità generativa rispetto alla decisione semantica a causa dell'interruzione della connettività del sistema intenzionale del lobo frontale e del cingolo anteriore con altre regioni del cervello. L'elaborazione semantico-concettuale con decisione semantica non dovrebbe essere influenzata. Tuttavia, il TPM ha molteplici meccanismi che possono contribuire ai suoi effetti cognitivi. Se è presente un effetto generalizzato del "lobo frontale", dovrebbero essere presenti effetti TPM simili per le attivazioni della memoria di lavoro. L'EEG offre l'opportunità di esplorare i cambiamenti differenziali nella connettività funzionale associata agli AED in funzione del compito.

Inoltre, il TPM sembra avere un effetto significativo e selettivo sulla ricerca delle parole e sulla fluidità verbale in una minoranza di pazienti che non si manifesta con altri farmaci antiepilettici. Come Goldstein et al sottolineano nella loro recente revisione, questo tipo di eterogeneità di risposta può essere in parte spiegato dai geni coinvolti sia nel metabolismo che nella risposta centrale al TPM.

I ricercatori ipotizzano che gli effetti fisiologici del TPM sulla cognizione si manifestino a livello di rete funzionale, con la massima riduzione della connettività prevista durante la fluidità verbale. L'obiettivo principale di questo progetto è caratterizzare gli effetti del TPM sulla memoria di lavoro e sulla fluidità verbale durante la registrazione EEG quantitativa in volontari sani. Questo studio fornirà dati pilota per 1) dimostrare la fattibilità di questo approccio all'esame degli effetti fisiologici degli AED in relazione alla funzione del linguaggio e 2) eseguire calcoli formali di stima della potenza a supporto di uno studio di connettività a lungo termine utilizzando tecniche di modellazione stocastica tra cui metriche di potenza, coerenza e causalità di Granger per analizzare gli effetti dell'AED sull'EEG quantitativo.

L'obiettivo di ricerca principale di questo progetto è stabilire la relazione tra TPM a dose singola e EEG cognitivo quantitativo al fine di indagare i meccanismi fisiologici alla base degli effetti cognitivi degli AED. I ricercatori esamineranno la connettività della rete neuronale e le potenziali relazioni farmacocinetiche con le risposte fisiologiche individuali.

Obiettivo specifico 1a. Per determinare il cambiamento nella connettività EEG funzionale dopo TPM a dose singola rispetto al placebo durante un'attività di memoria di lavoro.

L'obiettivo di ricerca secondario di questo progetto è raccogliere dati preliminari sulla genetica del metabolismo del TPM e sulle influenze genetiche sui cambiamenti indotti dal TPM nella fluidità verbale e nella memoria di lavoro.

Obiettivo specifico 2. Indagare l'associazione tra genotipo e cambiamenti nella fluidità verbale e nella memoria di lavoro a seguito dell'assunzione di un singolo TPM da 100 mg rispetto a un placebo.

Design: Questo è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, doppio crossover progettato per studiare l'effetto fisiologico di una singola dose di TPM (100 mg) o placebo sulla cognizione e sulla memoria di lavoro. I soggetti saranno sottoposti a registrazione EEG cognitiva, test neuropsicologici e prelievi di sangue.

Consenso informato:

La natura dello studio di ricerca ei possibili rischi saranno spiegati a ciascun potenziale soggetto. I soggetti saranno messi a conoscenza del fatto che la loro assistenza medica non è subordinata alla loro partecipazione. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ciascun soggetto da uno dei co-ricercatori.

Panoramica del design:

Nei giorni di studio, i soggetti saranno inizialmente indirizzati all'Università della Florida (UF)

Laboratorio di neuroinformatica nel dipartimento di ingegneria biomedica della famiglia J. Crayton Pruitt:

• Dopo aver firmato il consenso informato, i soggetti verranno assegnati in modo casuale a una sequenza di trattamento dello studio. Tutti i farmaci saranno acquistati dalla Farmacia UF. Ai soggetti verrà chiesto di astenersi da bevande alcoliche o farmaci da banco per almeno 48 ore prima del test, anche se sarà consentito consumare bevande contenenti caffeina il giorno della valutazione se ciò fa parte della loro normale routine mattutina.
• Dopo che è stato chiesto il consenso allo studio, durante la prima visita verrà raccolta una breve storia demografica, medica e farmacologica per garantire che i soggetti non siano attualmente in terapia con farmaci che possano interagire con entrambi i TPM.
• I segni vitali saranno registrati.
• Il soggetto verrà dotato di elettrodi EEG. Alla 2a e 3a visita, il farmaco in studio verrà consumato appena prima del posizionamento degli elettrodi.
• Dopo aver completato la sessione di registrazione EEG (ca. 2,5 ore), verranno rimossi gli elettrodi, verrà prelevato il sangue per le concentrazioni sieriche (un campione genetico verrà prelevato in questo momento alla prima visita SOLO dopo aver ottenuto il consenso separato).
• Al soggetto verrà quindi somministrato un piccolo spuntino dopodiché verrà somministrato un breve accertamento neuropsicologico (~ 20 minuti) da parte di un blinded tester.

Questa stessa procedura verrà ripetuta a distanza di almeno una settimana fino al raggiungimento di tutte le condizioni dello studio. Tutti i test saranno eseguiti all'incirca alla stessa ora del giorno. Ai soggetti sarà richiesto di organizzare il trasporto a casa ogni giorno dopo il completamento degli esperimenti.

COMPITO DI REGISTRAZIONE EEG E MEMORIA DI LAVORO La parte EEG di questo progetto sarà condotta nel Laboratorio di Neuroinformatica nel Dipartimento di Ingegneria Biomedica della Famiglia J. Crayton Pruitt presso l'Università della Florida. I soggetti saranno comodamente seduti all'interno di una cabina acusticamente ed elettricamente schermata progettata per ridurre il rumore ambientale e l'attività a 60 Hz. 128 piccoli elettrodi verranno posizionati sul cuoio capelluto dei soggetti della ricerca utilizzando un cappuccio per elettrodi in spandex. Le procedure standard vengono utilizzate per ridurre la resistenza elettrica in ciascun sito di registrazione iniettando una piccola quantità di gel conduttivo in ciascun portaelettrodo sul cappuccio. Il cuoio capelluto in ciascun sito dell'elettrodo verrà strofinato leggermente prima dell'iniezione del gel. Inoltre, devono essere utilizzati sette elettrodi piatti aggiuntivi, (a) due per ciascun lato laterale di entrambi gli occhi, (b) due per la parte superiore e inferiore dell'occhio sinistro, (c) due per la parte destra dietro ciascun orecchio e (d) uno per una delle braccia a seconda dell'orientamento della mano del soggetto.

Il soggetto è quindi seduto su una sedia di legno non metallica davanti allo schermo di un computer all'interno della camera schermata elettromagneticamente e acusticamente situata nel laboratorio. Il soggetto dovrebbe memorizzare diverse serie di numeri (massimo cinque cifre diverse) che appariranno sullo schermo. Pochi secondi dopo apparirà sullo schermo una sonda (un numero di una cifra) e il soggetto dovrà rispondere il più rapidamente possibile premendo un pulsante per indicare se il numero appartiene al set.

Il paradigma di un'ora consiste in quattro blocchi di 15 minuti. Il blocco di pratica verrà assegnato prima dell'effettivo tempo di pausa di un minuto tra i blocchi. Gli investigatori possono comunicare con il soggetto guardando il sistema TV a circuito chiuso (CCTV) dall'esterno o parlando attraverso il sistema radio cablato durante il compito.

BATTERIA DI NEUROPSICOLOGIA Verrà utilizzata una batteria di test neuropsicologici che include misure del nostro protocollo cognitivo AED e ulteriori misure specifiche della lingua: Controlled Oral Word Association Test (COWA), che verifica la capacità di generare parole che iniziano con una specifica lettera del alfabeto; Action Verb Fluency, in cui il soggetto elenca quanti più verbi d'azione (correre, arrampicarsi) possono in un minuto; Categoria Fluidità, in cui il soggetto elenca quanti più nomi (ad esempio, di animali, capi di abbigliamento, ecc.) quanti ne può in un minuto; Cambio di categoria, in cui il soggetto passa tra il richiamo di nomi di due diverse categorie, cioè tra frutta e mobili; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), che offre una breve valutazione dell'apprendimento verbale e della memoria (riconoscimento e richiamo) per individui di età pari o superiore a 16 anni. È un compito di apprendimento dell'elenco di parole; Symbol Digit Modalitàlities Test (SDMT), un test di velocità grafomotoria e psicomotoria. Ulteriori test psicologici che verranno somministrati includono il Boston Naming Test, il test di fluidità del verbo d'azione e il Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA) in cui al soggetto viene chiesto di descrivere un disegno a matita schematico in bianco e nero di una scena contenente diversi tipi di stimoli di elicitazione. (