Uno studio di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica con CVX-241 in pazienti con tumori solidi avanzati

SPERIMENTALE: Farmaco attivo

Infusioni settimanali di CVX-241 a dosi specificate

Droga: CVX-241

Infusioni di 0,3 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 1 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 3 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 6 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 12 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 15 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 18 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Droga: CVX-241

Infusioni di 25 mg/kg di CVX-241 nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Infusioni settimanali somministrate fino allo sviluppo di progressione o tossicità inaccettabile.

Altri nomi:

• PF-05057459

Dose massima tollerata (MTD)

MTD è stato definito come il livello di dose più alto per il quale non più di 1 partecipante in una coorte di dose ha sperimentato tossicità dose-limitante (DLT). La DLT è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi verificatisi durante i primi 28 giorni di trattamento con il farmaco in studio e considerato almeno possibilmente correlato al farmaco in studio: qualsiasi tossicità non ematologica clinicamente rilevante di grado 3 o 4, qualsiasi tossicità non ematologica di grado 2 clinicamente significativa tossicità ematologica che richiede 14 giorni per risolversi (fino al grado 1).

Dose raccomandata di fase 2 (RP2D)

RP2D era la dose più alta in cui 0 su 3 o meno di (<2) su 6 partecipanti sperimentano un DLT. La DLT è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi verificatisi durante i primi 28 giorni di trattamento con il farmaco in studio e considerato almeno possibilmente correlato al farmaco in studio: qualsiasi tossicità non ematologica clinicamente rilevante di grado 3 o 4, qualsiasi tossicità non ematologica di grado 2 clinicamente significativa tossicità ematologica che richiede 14 giorni per risolversi (fino al grado 1).

Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)

La DLT è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi verificatisi durante i primi 28 giorni di trattamento con il farmaco in studio e considerato almeno possibilmente correlato al farmaco in studio: qualsiasi tossicità non ematologica clinicamente rilevante di grado 3 o 4, qualsiasi tossicità non ematologica di grado 2 clinicamente significativa tossicità ematologica che richiede 14 giorni per risolversi (fino al grado 1).

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti in trattamento (TEAE) o eventi avversi gravi (SAE)

L'evento avverso (AE) è stato qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che ha ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di relazione causale. Un SAE era un evento avverso che risultava in uno dei seguenti esiti o ritenuto significativo per qualsiasi altro motivo: morte; ricovero ospedaliero iniziale o prolungato; esperienza pericolosa per la vita (rischio immediato di morte); invalidità/incapacità persistente o significativa; anomalia congenita. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose del farmaco in studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento. Gli eventi avversi includevano SAE e non SAE che si sono verificati durante lo studio.

Area sotto la curva dal tempo zero al tempo infinito estrapolato [AUCinf]

AUCinf = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) dal tempo zero (pre-dose) al tempo infinito estrapolato (0 - ∞)u per il farmaco non legato. Si ottiene da AUC (0 - t)u più AUC (t - ∞)u per il farmaco non legato. Il farmaco in studio è stato analizzato utilizzando l'angiopoietina-2 sierica (Ang2) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) plasmatico.

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax)

Il farmaco in studio è stato analizzato utilizzando l'angiopoietina-2 sierica (Ang2) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) plasmatico.

Concentrazione plasmatica minima osservata (Cmin)

Clearance sistemica (CL)

CL è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal corpo. A causa della conclusione anticipata dello studio, sono stati calcolati solo alcuni parametri farmacocinetici non compartimentali correlati all'esposizione.

Emivita del decadimento plasmatico (t1/2)

L'emivita di decadimento plasmatico è il tempo misurato affinché la concentrazione plasmatica si riduca della metà. Il farmaco in studio è stato analizzato utilizzando l'angiopoietina-2 sierica (Ang2) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) plasmatico.

Variazione rispetto al basale delle concentrazioni plasmatiche del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

La famiglia VEGF è composta da cinque glicoproteine ​​note come VEGF-A, -B, -C e -D e fattore di crescita placentare (PlGF), che si legano a tre recettori tirosin-chinasici strutturalmente simili VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. I diversi ligandi hanno specificità di legame distintive per ciascuno dei recettori. In risposta al legame del ligando, i VEGFR attivano distinte vie di segnalazione a valle. VEGFR2 è espresso nel sistema vascolare ed è il mediatore chiave dell'angiogenesi indotta da VEGF.

Variazione rispetto al basale delle concentrazioni sieriche di angiopoietina-2 (Ang2).

Angiopoietin-2 (Ang2) e una proteina correlata, angiopoietin-1 (Ang1) sono ligandi del recettore delle cellule endoteliali Tie-2, un recettore tirosina chinasi, e sono noti per mediare il processo di angiogenesi insieme a VEGF e altri regolatori angiogenici. Ang1 stimola la fosforilazione di Tie-2, recluta i periciti nei vasi sanguigni di nuova formazione e ne promuove la maturazione. Ang2 compete con Ang1 per il legame di Tie-2, promuove la dissociazione dei periciti e si traduce in vasi sanguigni instabili. In presenza di VEGF e di altri fattori angiogenici, le cellule endoteliali in questi vasi instabili proliferano e migrano per formare nuovi vasi sanguigni.

Numero di campioni di anticorpi anti-droga con anticorpi anti-CVX-241 positivi

I risultati sono stati riassunti per la popolazione complessiva dello studio secondo l'analisi pianificata.

Tasso di risposta obiettiva - Percentuale di partecipanti con risposta obiettiva

Percentuale di partecipanti con valutazione basata sulla risposta obiettiva di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1). La CR è stata definita come completa scomparsa di tutte le lesioni bersaglio e della malattia non bersaglio, ad eccezione della malattia linfonodale. Tutti i nodi, sia target che non target, devono ridursi alla normalità (asse corto <10 mm). Nessuna nuova lesione. La PR è stata definita come >=30% di riduzione rispetto al basale della somma dei diametri di tutte le lesioni bersaglio. L'asse corto è stato utilizzato nella somma per i nodi bersaglio, mentre il diametro più lungo è stato utilizzato nella somma per tutte le altre lesioni bersaglio. Nessuna progressione inequivocabile della malattia non bersaglio. Nessuna nuova lesione. La malattia stabile è stata definita come non qualificante per CR, PR e malattia progressiva.

Partecipanti con risposta tumorale del carcinoma ovarico epiteliale CA-125 (EOC)/ carcinoma peritoneale primario (PPC)

Le partecipanti con carcinoma ovarico epiteliale o carcinoma peritoneale primario con livelli di CA-125 superiori a 2 volte il limite superiore del normale, 2 settimane prima dell'inizio della terapia sono state valutate per la risposta del CA-125 e la risposta è definita come una riduzione del 50% del CA-125 da un campione di pretrattamento. La risposta è stata confermata e mantenuta per almeno 28 giorni. La risposta del CA-125 è stata calcolata come campioni intermedi e il campione di conferma a 28 giorni deve essere inferiore o uguale (entro una variabilità del test del 10%) al campione precedente La progressione o la recidiva basata sul CA-125 sierico è definita in base al basale dei partecipanti livelli.

Partecipanti con riduzione della permeabilità vascolare tumorale: flusso sanguigno e volume sanguigno misurati mediante risonanza magnetica con contrasto dinamico (DCE-MRI)

DCE-MRI è un metodo non invasivo che fornisce una valutazione funzionale della microvascolarizzazione. La tecnica può misurare i cambiamenti nella permeabilità vascolare, nei volumi extracellulari ed extravascolari e vascolari. Sulla base della sua capacità di rilevare i cambiamenti vascolari, la DCE-MRI è stata recentemente valutata come biomarcatore dell'efficacia del farmaco negli studi clinici sugli inibitori dell'angiogenesi. La valutazione della DCE-MRI è iniziata con la coorte della dose di 3,0 mg/kg.