Cellule CAR-T EGFR-vIII intracerebrali per GBM ricorrente (INTERCEPT)

Criterio di inclusione:

1. Progressione della malattia o recidiva di un glioma maligno (GBM o gliosarcoma) sopratentoriale di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sulla base di studi di imaging con malattia misurabile. Al momento della biopsia, prima della radiochirurgia stereotassica (SRS) e della somministrazione dell'EGFRvIII-CARS, la presenza del tumore ricorrente deve essere confermata dall'analisi istopatologica.
2. Adulti ≥ 18 anni.
3. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
4. L'EGFRvIII, l'antigene bersaglio, deve essere identificato sul tessuto tumorale mediante immunoistochimica (IHC) o reazione a catena della polimerasi (PCR), cioè EGFRvIII positivo tramite referto patologico.
5. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/μl, piastrine ≥ 125.000 cellule/μl (prima della biopsia).
6. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl, transaminasi glutammico-ossalacetica (SGOT) e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (prima della biopsia).
7. Consenso informato firmato approvato dall'Institutional Review Board.
8. Le pazienti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (definite come < 2 anni dopo l'ultima mestruazione o non chirurgicamente sterili) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodi di controllo delle nascite consentiti, [cioè con un tasso di fallimento < 1% all'anno] sono impianti, iniettabili , contraccettivi orali combinati, dispositivo intrauterino [IUD; solo ormonale], astinenza sessuale o partner vasectomizzato) durante lo studio e per un periodo > 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del/i farmaco/i sperimentale. Le pazienti di sesso femminile con utero intatto (tranne amenorrea negli ultimi 24 mesi) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima dell'inizio della SRS.
9. I pazienti maschi fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodi di controllo delle nascite consentiti [cioè con un tasso di fallimento < 1% all'anno] includono una partner femminile che utilizza impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, IUD [solo ormonali], astinenza sessuale o precedente vasectomia) durante lo studio e per un periodo > 6 mesi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci sperimentali.
10. Soddisfare i requisiti di idoneità per SRS: in grado di ottenere la risonanza magnetica; il paziente deve avere una lesione che, secondo l'oncologo radioterapista dello studio, può tranquillamente ricevere SRS sull'intero tumore; non deve essere adiacente all'apparato ottico o al tronco encefalico e la punta del catetere deve trovarsi ad almeno 5 mm di distanza dal ventricolo; e deve poter essere fissato e posizionato in una maschera a U stereotassica.

Criteri di esclusione:

1. Incinta o allattamento.
2. Pazienti con note reazioni allergiche potenzialmente anafilattiche al gadolinio-DTPA.
3. Pazienti che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica con mezzo di contrasto o SPECT/TC.
4. Pazienti con evidenza di tumore nel tronco encefalico, nel cervelletto, nell'apparato ottico o nel midollo spinale, evidenza radiologica di malattia multifocale a crescita attiva o malattia leptomeningea.
5. Pazienti < 12 settimane dalla fine della radioterapia, a meno che non abbiano due scansioni progressive a distanza di almeno 4 settimane, hanno progressione al di fuori del campo radioattivo o hanno conferma istologica della progressione.

6. Comorbidità grave e attiva, inclusa una delle seguenti:

   1. Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero in ospedale;
   2. Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi;
   3. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'inizio dello studio;
   4. Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio;
   5. Insufficienza epatica nota con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione;
   6. Disturbo autoimmune noto, come l'HIV;
   7. Principali malattie mediche o menomazioni psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impediranno la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo;
   8. Disturbi attivi del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia che, a parere del medico curante, possono esporre il paziente ad alto rischio di tossicità da radiazioni.
7. Co-farmaci che possono interferire con i risultati dello studio; per esempio. agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi.
8. Precedenti tumori maligni non correlati che richiedono un trattamento attivo in corso, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle;
9. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane dalla somministrazione di questo agente in studio) o pianificata a un altro studio sperimentale di farmaci terapeutici.
10. I pazienti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia o bevacizumab ≤ 4 settimane [ad eccezione di nitrosourea (6 settimane) o chemioterapia a dosaggio metronomico come etoposide giornaliero o ciclofosfamide (1 settimana)] prima della biopsia, a meno che i pazienti non si siano ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
11. Pazienti con un'infezione attiva che richiede un trattamento endovenoso o con una malattia febbrile inspiegabile (Tmax > 99,5 F, 37,5 C).
12. Pazienti che assumono più di 4 mg al giorno di desametasone nelle 2 settimane precedenti l'infusione di cellule CAR T.
13. Precedente terapia mirata all'EGFRvIII.
14. Storia precedente di SRS cerebrale (sono ammessi pazienti che hanno ricevuto radiazioni a raggi esterni secondo lo standard di cura).