Intracerebrale EGFR-vIII CAR-T-celler til tilbagevendende GBM (INTERCEPT)

Inklusionskriterier:

1. Sygdomsprogression eller recidiv af et supratentorialt malignt gliom (GBM eller gliosarkom) af en supratentorial World Health Organization (WHO) på grundlag af billeddiagnostiske undersøgelser med målbar sygdom. På tidspunktet for biopsi, forud for stereotaktisk radiokirurgi (SRS) og administration af EGFRvIII-CARS, skal tilstedeværelsen af ​​recidiverende tumor bekræftes ved histopatologisk analyse.
2. Voksne ≥ 18 år.
3. Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥ 70.
4. EGFRvIII, målantigenet, skal identificeres på tumorvæv ved immunhistokemi (IHC) eller Polymerase Chain Reaction (PCR), dvs. EGFRvIII positiv via patologirapport.
5. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/µl, blodplader ≥ 125.000 celler/µl (før biopsi).
6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (før biopsi).
7. Underskrevet informeret samtykke godkendt af Institutional Review Board.
8. Kvindelige patienter må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (defineret som < 2 år efter sidste menstruation eller ikke kirurgisk sterile) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (tilladte præventionsmetoder, [dvs. med en fejlrate på < 1 % pr. år] er implantater, injicerbare præparater , kombinerede orale præventionsmidler, intrauterin anordning [IUD; kun hormonal], seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner) under forsøget og i en periode på > 6 måneder efter den sidste administration af forsøgslægemidler. Kvindelige patienter med en intakt livmoder (medmindre amenoré de sidste 24 måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før start af SRS.
9. Fertile mandlige patienter skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (tilladte præventionsmetoder [dvs. med en fejlrate på < 1 % pr. år] omfatter en kvindelig partner, der bruger implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, IUD'er [kun hormonelle], seksuel afholdenhed eller tidligere vasektomi) under forsøget og i en periode på > 6 måneder efter den sidste administration af forsøgslægemidler.
10. Opfylde berettigelseskrav til SRS: i stand til at få MR; patienten skal have en læsion, der efter undersøgelsens stråleonkologens opfattelse sikkert kan modtage SRS til hele tumoren; må ikke støde op til det optiske apparat eller hjernestammen, og kateterspidsen vil være mindst 5 mm væk fra ventriklen; og skal kunne fastgøres og placeres i en stereotaktisk U-ramme maske.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende.
2. Patienter med kendte potentielt anafylaktiske allergiske reaktioner over for gadolinium-DTPA.
3. Patienter, der ikke kan gennemgå MR med kontrast eller SPECT/CT.
4. Patienter med tegn på tumor i hjernestammen, lillehjernen, optisk apparat eller rygmarv, radiologiske tegn på aktivt voksende multifokal sygdom eller leptomeningeal sygdom.
5. Patienter < 12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen, medmindre de har to progressive scanninger med mindst 4 ugers mellemrum, har progression uden for strålefeltet eller har histologisk bekræftelse af progression.

6. Alvorlig, aktiv komorbiditet, herunder et af følgende:

   1. Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse;
   2. Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder;
   3. Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på tidspunktet for studiestart;
   4. Kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi;
   5. Kendt leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter;
   6. Kendt autoimmun lidelse, såsom HIV;
   7. Større medicinske sygdomme eller psykiatriske svækkelser, der efter investigators mening vil forhindre administration eller fuldførelse af protokolterapi;
   8. Aktive bindevævsforstyrrelser, såsom lupus eller sklerodermi, der efter den behandlende læges mening kan sætte patienten i høj risiko for strålingstoksicitet.
7. Co-medicinering, der kan forstyrre undersøgelsesresultater; f.eks. andre immunsuppressive midler end kortikosteroider.
8. Tidligere, ikke-relateret malignitet, der kræver aktuel aktiv behandling med undtagelse af cervikal carcinom in situ og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden;
9. Aktuel, nylig (inden for 4 uger efter administrationen af ​​dette studiemiddel) eller planlagt deltagelse i en anden eksperimentel terapeutisk lægemiddelundersøgelse.
10. Patienter har muligvis ikke modtaget kemoterapi eller bevacizumab ≤ 4 uger [bortset fra nitrosourea (6 uger) eller metronomisk doseret kemoterapi såsom daglig etoposid eller cyclophosphamid (1 uge)] før biopsi, medmindre patienterne er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
11. Patienter med en aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling eller har en uforklarlig febril sygdom (Tmax > 99,5 F, 37,5 C).
12. Patienter på mere end 4 mg per dag af dexamethason inden for de 2 uger før CAR T-celle-infusion.
13. Tidligere behandling målrettet mod EGFRvIII.
14. Tidligere hjerne-SRS (patienter, der har modtaget ekstern strålestråling pr. plejestandard, er tilladt).