Ibrutinib e Lenalidomide nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di MDS secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (inclusa la malattia secondaria e correlata alla terapia) che hanno fallito la terapia standard, che sono intolleranti alla terapia precedente o che rifiutano la terapia standard; è consentita qualsiasi terapia precedente, inclusi ibrutinib e/o lenalidomide (a meno che non sia intollerante a uno o entrambi questi farmaci)

  • Il fallimento dell'agente ipometilante è definito come progressione della malattia o malattia stabile come migliore risposta a un ciclo di trattamento adeguato (almeno quattro cicli) con un agente ipometilante iniettabile (azacitidina o decitabina)
• Malattia a rischio intermedio, alto o molto alto rivisto (R) dall'International Prognostic Scoring System (IPSS).
• Non sono richiesti parametri ematologici specifici per l'ingresso nello studio; i pazienti dipendenti da trasfusione sono idonei e la conta piastrinica deve essere mantenuta superiore a 10.000/mm^3
• Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) inferiore o uguale a 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance stimata della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) minore o uguale a 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ([a]PTT attivato) minore o uguale a 1,5 x ULN
• Karnofsky performance status (KPS) stato delle prestazioni del 60% o superiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale); oppure, i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. Preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS
• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di ibrutinib o la capacità di aderire al programma Revlimid REMS sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale

Criteri di esclusione:

• Terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia ormonale o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; l'idrossiurea è consentita fino al giorno prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trapianto di cellule allogeniche (allo)-ematopoietiche (HCT) a meno di tre mesi dal momento dell'arruolamento
• Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) o GVHD cronica attiva superiore al grado 1
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica [> 14 giorni] di > 60 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Storia di allergia o intolleranza a ibrutinib o lenalidomide
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione documentata in coltura recente che richiede un trattamento endovenoso sistemico che è stato completato = < 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata; la febbre di origine sconosciuta non è un criterio di esclusione, in quanto potrebbe essere correlata alla malattia
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4.03), grado 2 o inferiore, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento
• Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); i soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; i soggetti con HIV devono avere una conta dei CD4 pari o superiore al limite inferiore istituzionale del normale e non assumere forti inibitori del CYP3A proibiti
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione di un sistema di organi, inclusi ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disturbo autoimmune attivo o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, in l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Anamnesi di altri tumori maligni, ad eccezione dei tumori maligni asportati chirurgicamente (o trattati con altre modalità) con intento curativo, carcinoma in situ adeguatamente trattato della mammella o della cervice uterina, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P 450 3A (CYP3A) entro 7 giorni prima della prima dose di ibrutinib o soggetti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh
• Pazienti in allattamento o in gravidanza o pazienti con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare metodi contraccettivi efficaci e aderire al programma Revlimid REMS
• Partecipazione a studi clinici con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio per tutta la durata di questo studio
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste dello studio o impossibilità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali materia privacy)