Ibrutinib a lenalidomid v léčbě pacientů s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzená diagnóza MDS podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (včetně sekundárního onemocnění a onemocnění souvisejícího s léčbou), u kterých selhala standardní léčba, kteří předchozí léčbu netolerují nebo odmítají standardní léčbu; jakákoli předchozí léčba, včetně ibrutinibu a/nebo lenalidomidu (pokud netoleruje jeden nebo oba tyto léky), je povolena

  • Selhání hypomethylačního činidla je definováno jako progrese onemocnění nebo stabilní onemocnění jako nejlepší odpověď na adekvátní průběh léčby (alespoň čtyři cykly) injekčním hypometylačním činidlem (azacitidin nebo decitabin).
• Středně, vysoce nebo velmi vysoce rizikové onemocnění revidovaný (R) Mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS).
• Pro vstup do studie nejsou vyžadovány žádné specifické hematologické parametry; Pacienti závislí na transfuzi jsou způsobilí a počet krevních destiček by měl být udržován vyšší než 10 000/mm^3
• Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) menší nebo rovna 3,0 x horní hranici normálu (ULN)
• Odhadovaná clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší nebo rovný 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný [a]PTT) menší nebo rovný 1,5 x ULN
• Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) 60 % nebo vyšší
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Ženy, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie); nebo ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
• Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak je požadováno v programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.
• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku ibrutinibu nebo schopnost dodržovat program Revlimid REMS, bude stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

• protirakovinná terapie zahrnující chemoterapii, imunoterapii, radioterapii, hormonální nebo jakoukoli testovanou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku; hydroxymočovina je povolena až do dne před zahájením studijní léčby
• Předchozí alogenní (allo)-hematopoetická transplantace (HCT) méně než tři měsíce od doby zařazení
• Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo aktivní chronická GVHD vyšší než 1. stupeň
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd., nebo chronické podávání [> 14 dnů] > 60 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Anamnéza alergie nebo intolerance ibrutinibu nebo lenalidomidu
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nedávná kultivačně zdokumentovaná infekce vyžadující systémovou intravenózní léčbu, která byla dokončena =< 7 dní před první dávkou studovaného léku, nebo jakákoliv nekontrolovaná aktivní systémová infekce; horečka neznámého původu není vylučovacím kritériem, protože může souviset s onemocněním
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 4.03), stupeň 2 nebo nižší, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před zařazením
• Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni; jedinci s HIV musí mít počet CD4 na nebo nad ústavní spodní hranicí normálu a neužívající zakázané silné inhibitory CYP3A
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivní autoimunitní poruchy nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které názoru zkoušejícího, by mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Anamnéza jiných zhoubných nádorů, kromě malignity chirurgicky resekované (nebo léčené jinými modalitami) s kurativním záměrem, adekvátně léčeného in situ karcinomu prsu nebo děložního čípku, bazaliomu kůže nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Jedinci, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P 450 3A (CYP3A) během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu nebo jedinci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A
• V současné době aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh
• Kojící nebo těhotné pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotné používat účinné metody antikoncepce a dodržují program Revlimid REMS
• Účast v klinických studiích s jinými hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie, po celou dobu trvání této studie
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie nebo neschopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními podle předpisů o ochraně osobních údajů)