Ibrutinib y lenalidomida en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de SMD según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (incluidas las enfermedades secundarias y relacionadas con el tratamiento) que no han tenido éxito con el tratamiento estándar, que no toleran el tratamiento anterior o que rechazan el tratamiento estándar; se permite cualquier tratamiento previo, incluidos ibrutinib y/o lenalidomida (a menos que sea intolerante a uno o ambos medicamentos).

  • El fracaso del agente hipometilante se define como la progresión de la enfermedad o enfermedad estable como mejor respuesta a un curso de tratamiento adecuado (al menos cuatro ciclos) con un agente hipometilante inyectable (azacitidina o decitabina)
• Enfermedad de riesgo intermedio, alto o muy alto revisada (R) del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS)
• No se requieren parámetros hematológicos específicos para ingresar al estudio; los pacientes dependientes de transfusiones son elegibles y los recuentos de plaquetas deben mantenerse por encima de 10 000/mm^3
• Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) inferior o igual a 3,0 x límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina estimado mayor o igual a 60 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina menor o igual a 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) inferior o igual a 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ([a]PTT activado) inferior o igual a 1,5 x ULN
• Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) estado de rendimiento del 60 % o más
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); o, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Estrategias de evaluación y mitigación de riesgos de Revlimid (REMS).
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa Revlimid REMS obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de ibrutinib o la capacidad de adherirse al programa Revlimid REMS se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal.

Criterio de exclusión:

• Terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia hormonal o cualquier terapia de investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio; la hidroxiurea está permitida hasta el día anterior al inicio del tratamiento del estudio
• Trasplante alogénico (alo) de células hematopoyéticas (HCT) anterior a menos de tres meses desde el momento de la inscripción
• Enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) o EICH crónica activa superior al grado 1
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica [> 14 días] de > 60 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de alergia o intolerancia a ibrutinib o lenalidomida
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección reciente documentada por cultivo que requiere tratamiento intravenoso sistémico que se completó = < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o cualquier infección sistémica activa no controlada; la fiebre de origen desconocido no es un criterio de exclusión, ya que puede estar relacionada con la enfermedad
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.03), grado 2 o menos, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; quedarán excluidos los que sean PCR positivos; los sujetos con VIH deben tener un recuento de CD4 igual o superior al límite inferior normal institucional y no tomar inhibidores potentes de CYP3A prohibidos
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, trastorno autoinmune activo o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en la opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner los resultados del estudio en un riesgo indebido
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto neoplasias malignas resecadas quirúrgicamente (o tratadas con otras modalidades) con intención curativa, carcinoma in situ de mama o cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas localizado de piel
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P 450 3A (CYP3A) en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa Clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh
• Pacientes lactantes o embarazadas o pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar métodos anticonceptivos efectivos y que se adhieran al programa Revlimid REMS
• Participación en ensayos clínicos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo durante la duración de este ensayo
• No está dispuesto o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio o no puede comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las normas nacionales y locales). normas de privacidad de la materia)