Ибрутиниб и леналидомид в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Патологоанатомически подтвержденный диагноз МДС по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (включая вторичное заболевание и заболевание, связанное с терапией), у которых стандартная терапия оказалась неэффективной, при непереносимости предшествующей терапии или при отказе от стандартной терапии; разрешена любая предшествующая терапия, включая ибрутиниб и/или леналидомид (за исключением случаев непереносимости одного или обоих этих препаратов).

  • Неэффективность гипометилирующего агента определяется как прогрессирование заболевания или стабилизация заболевания как наилучший ответ на адекватный курс лечения (не менее четырех циклов) инъекционным гипометилирующим агентом (азацитидин или децитабин).
• Международная прогностическая система оценки (IPSS), пересмотренная (R), заболевание со средним, высоким или очень высоким риском
• Никаких конкретных гематологических параметров для включения в исследование не требуется; пациенты, зависимые от переливания крови, имеют право на участие, и количество тромбоцитов должно поддерживаться выше 10 000/мм^3.
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке ниже или равен 3,0-кратному верхнему пределу нормы (ВГН)
• Расчетный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин (Cockcroft-Gault)
• Билирубин меньше или равен 1,5 x ULN (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) меньше или равно 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) (активированное [a]PTT) меньше или равно 1,5 x ULN
• Статус производительности по Карновски (KPS) 60% или выше
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе); или женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) в течение периода терапии и в течение 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата
• Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность в соответствии с требованиями программы Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS).
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS.
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут повлиять на активность или фармакокинетику ибрутиниба, или способность придерживаться программы Revlimid REMS, будет определяться после рассмотрения их случая главным исследователем.

Критерий исключения:

• Противораковая терапия, включая химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, гормональную или любую исследуемую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата; гидроксимочевина разрешена за день до начала исследуемого лечения
• Предыдущая аллогенная (алло)-трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) менее трех месяцев с момента зачисления
• Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или активная хроническая РТПХ выше 1 степени
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или длительное введение [> 14 дней] > 60 мг/сут преднизолона или его эквивалента) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Аллергия или непереносимость ибрутиниба или леналидомида в анамнезе
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя подтвержденная посевом инфекция, требующая системного внутривенного лечения, которая была завершена = < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или любая неконтролируемая активная системная инфекция; лихорадка неизвестного происхождения не является критерием исключения, так как может быть связана с заболеванием
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.03), степень 2 или ниже, или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ); субъекты с положительным результатом на ядро-антитело гепатита В, поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед зачислением; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; субъекты с ВИЧ должны иметь количество CD4 на уровне или выше установленного нижнего предела нормы и не принимать запрещенные сильные ингибиторы CYP3A.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активное аутоиммунное заболевание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые в мнение исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением злокачественных новообразований, резецированных хирургическим путем (или леченных другими методами) с целью излечения, адекватно леченных in situ карциномы молочной железы или шейки матки, базально-клеточного рака кожи или локализованного плоскоклеточного рака кожи.
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Субъекты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P 450 3A (CYP3A) в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или субъекты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью
• Кормящие или беременные пациенты или пациенты с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективные методы контрацепции и придерживающиеся программы Revlimid REMS
• Участие в клинических испытаниях с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, на протяжении всего исследования.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования или неспособность понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правила конфиденциальности)