Trattamento di prima linea con osimertinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato con EGFR (FIOL)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un consenso informato scritto, firmato e datato.
2. Età > 18 anni.
3. NSCLC localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia. I pazienti che hanno ricevuto in passato una terapia sistemica adiuvante per malattia non metastatica avranno bisogno di una nuova biopsia prima dell'inclusione.
4. Mutazione documentata dell'EGFR nell'esone 18-21, ad eccezione delle inserzioni nell'esone 20, sulla base dell'analisi dei tessuti.
5. Stato ECOG 0-2 e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
6. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, lievi o moderatamente sintomatiche e misurabili sono ammissibili, ma saranno assegnati alla coorte A (vedi punto 6 escluso). I pazienti con metastasi cerebrali pretrattate, stabili e asintomatiche saranno assegnati alla coorte B.
7. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale secondo RECIST 1.1.

8. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
9. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento sistemico contro NSCLC metastatico.
2. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inclusione
3. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dall'inclusione
4. Soggetti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di smettere di usare) potenti induttori del CYP3A4. I pazienti devono interrompere l'uso di induttori del CYP3A4 almeno 3 settimane prima del trattamento con osimertinib (vedere appendice A).
5. Soggetti con compressione del midollo spinale a meno che non abbiano completato la terapia definitiva, non siano in terapia con steroidi e abbiano avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva e degli steroidi.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
7. Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, gastrico, esofageo, colon, endometrio, cervicale, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio.
8. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.

9. Escludere in base a uno dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
10. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

11. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo (come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica < 100 x 109/L
    • Emoglobina < 90 g/L
    • Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
    • Creatinina sierica >1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 mL/min [misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault]- la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 volte l'ULN
12. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib.
13. Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
14. Precedente arruolamento nel presente studio o precedente trattamento con osimertinib.
15. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
16. Donne in gravidanza o in allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
17. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (personale ricercatore e/o personale presso il sito dello studio).
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.