Imaging degli effetti dell'antagonista 5HT7 nel disturbo bipolare

OBBIETTIVO

Primario:

Per determinare l'effetto dell'antagonismo 5HT7 sulle attivazioni cerebrali correlate alla cognizione e sulle prestazioni cognitive nelle persone con disturbo bipolare.

Secondario:

Per esaminare l'effetto dell'antagonismo 5HT7 sulle attivazioni cerebrali correlate all'elaborazione emotiva nelle persone con disturbo bipolare.

Per esaminare l'effetto dell'antagonismo 5HT7 sulle misure comportamentali dell'umore.

Esplorativo:

Determinare se è possibile rilevare effetti comportamentali precoci del farmaco antagonista 5HT7 che possono essere collegati ad attivazioni cerebrali alterate.

Per esplorare se i fattori, come le misure di base del deterioramento cognitivo e il punteggio di rischio poligenico, predicono l'entità degli effetti del trattamento correlati a JNJ-18038683 sull'attività cerebrale.

DISEGNO DELLO STUDIO Lo studio utilizzerà un disegno MRI farmacologico funzionale (fMRI) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato per esaminare gli effetti neurali e comportamentali del trattamento di una settimana con l'antagonista 5HT7, JNJ-18038683, e placebo. I partecipanti parteciperanno a quattro visite di studio: una visita di screening, una visita di riferimento e due visite di neuroimaging. Ogni visita di neuroimaging sarà identica e comprenderà l'imaging strutturale, l'imaging della perfusione con etichettatura dello spin arterioso, lo stato di riposo e la risonanza magnetica funzionale basata sulle attività. Le attività FMRI saranno la memoria di lavoro (N-back), l'elaborazione emotiva (facce) e l'apprendimento visuospaziale associato (PAL). Nelle visite di neuroimaging verrà eseguita anche una batteria neuropsicologica, verranno valutati gli effetti soggettivi e comportamentali con questionari standard e verranno registrati gli eventi avversi.

NUMERO DI SOGGETTI 34 partecipanti con disturbi cognitivi con disturbo bipolare e 34 partecipanti sani completeranno lo studio. Le sostituzioni sono consentite in caso di abbandono.

POPOLAZIONE TARGET Pazienti di sesso maschile e femminile con una diagnosi attuale di disturbo bipolare e volontari sani. Tutti i partecipanti saranno destrimani. I pazienti saranno reclutati principalmente attraverso i servizi clinici di South London e Maudsley NHS Foundation Trust, con altri trust che potrebbero contribuire al reclutamento. I partecipanti saranno reclutati anche tramite pubblicità pubblica, online e social media e tramite NIHR Mental Health CRN. I volontari sani saranno reclutati tramite pubblicità all'interno del King's College di Londra, sulla stampa locale, online e contattando i partecipanti di studi precedenti che hanno espresso interesse per un'ulteriore partecipazione alla ricerca.

FARMACO IN STUDIO (DOSE/VIA/REGIME) Nome del prodotto: JNJ-18038683, un farmaco sperimentale, un antagonista 5HT7 Dose: 20 mg una volta al giorno Somministrazione: orale Durata della somministrazione: una settimana

JNJ-18038683 e i corrispondenti placebo saranno forniti da Janssen Research and Development, LLC, il produttore di JNJ-18038683.

VALUTAZIONI:

Visita di screening (Visita 1):

Cognitivo del partecipante; l'umore e l'idoneità alla salute fisica saranno valutati durante questa visita. I partecipanti completeranno il RAVLT per lo screening del deterioramento cognitivo. La diagnosi di disturbo bipolare DSM-5 sarà confermata utilizzando il M.I.N.I. 6.0. I sintomi dell'umore e dell'ansia saranno valutati utilizzando la scala HAM-D, YMRS, QIDS-CR, C-SSRS, Altman Self-Rating Mania e le scale di valutazione dell'umore HAM-A. L'uso di sostanze sarà valutato utilizzando le esperienze di cannabis, il fumo di Fagerstrom e i questionari AUDIT sull'alcol. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a un esame fisico, ECG, test antidroga sulle urine, test dell'alcol respiratorio, test di gravidanza per le donne, analisi delle urine e sangue per valutare la funzionalità epatica, renale ed ematologica e per determinare i punteggi di rischio poligenico del disturbo bipolare.

Visita di riferimento (Visita 2) Se le valutazioni di screening indicano l'idoneità, i partecipanti parteciperanno quindi a una visita di riferimento. Completeranno un breve esame di salute fisica che include la registrazione dei segni vitali, l'ECG, lo screening dei farmaci nelle urine, il test dell'alcol respiratorio e un test di gravidanza per le donne. I sintomi dell'umore e dell'ansia saranno valutati utilizzando la scala HAM-D, YMRS, QIDS-CR, C-SSRS, Altman Self-Rating Mania e le scale di valutazione dell'umore HAM-A. Il sonno sarà valutato utilizzando il PSQI. La cognizione sarà valutata utilizzando la batteria cognitiva ISBD-BANC e il deterioramento cognitivo soggettivo sarà valutato utilizzando i questionari PDQ e FAST. Ai partecipanti verrà fornito il pacchetto di farmaci dello studio della settimana 1, determinato dal codice di randomizzazione, e un diario dello studio per registrare l'assunzione giornaliera di farmaci e qualsiasi evento avverso riscontrato.

Visite di imaging (Visita 3 e 4):

I partecipanti saranno sottoposti a una breve visita medica, ECG e test antidroga sulle urine. Cognizione, umore, funzionamento psicosociale e sonno saranno valutati ad ogni visita di neuroimaging utilizzando ISBD-BANC, PDQ, QIDS-CR, C-SSRS, YMRS, FAST e PSQI. Ad ogni visita verrà prelevato un campione di sangue per monitorare le funzioni epatiche, renali ed ematologiche e in modo che il plasma possa essere conservato per misurare potenzialmente i livelli di JNJ-18038683. Durante ogni sessione di imaging, i partecipanti completeranno la memoria di lavoro n-back, l'apprendimento visuospaziale associato (PAL) associato e le attività fMRI di riconoscimento dei volti emotivi, una scansione di etichettatura dello spin arterioso (ASL) per valutare il flusso sanguigno cerebrale, una scansione dello stato di riposo e una scansione strutturale T1 e T2.

PROCEDURE

Randomizzazione:

I partecipanti saranno randomizzati nello studio a condizione che abbiano soddisfatto tutti i criteri di selezione. Ciascun partecipante verrà assegnato a una sequenza di somministrazioni di trattamento per mezzo di un codice pseudo casuale generato dal computer basato su pile di William's Squares, per garantire che ogni trattamento sia equamente distribuito in ogni periodo di studio. Un elenco di randomizzazione in cieco sarà fornito dal farmacista o delegato allo sperimentatore e, in conformità con l'elenco di randomizzazione, se un partecipante viene ritirato dallo studio, il partecipante sostitutivo verrà assegnato alla stessa sequenza di trattamento del soggetto che sta sostituendo . I numeri di sostituzione saranno discussi e concordati tra lo sperimentatore e il farmacista.

Piano analitico:

Un breve piano per l'analisi dei dati è fornito nel corpo principale del protocollo. Un piano analitico statistico dettagliato sarà prodotto prima della fine della fase di raccolta dei dati dello studio. Di seguito viene fornita una breve descrizione dei principali endpoint:

Endpoint primari:

1. Cambiamento nel giro frontale superiore destro correlato al compito cognitivo e alle attivazioni cerebrali della corteccia prefrontale dorsolaterale associate al trattamento JNJ-18038683.
2. Variazione delle prestazioni cognitive, misurata dal cambiamento nel punteggio composito della batteria del test della International Society for Bipolar Disorders Battery for the Assessment of Cognition (ISBD-BANC), associato al trattamento JNJ-18038683 (Co-primario).

Endpoint secondari:

1. Cambiamento nell'elaborazione emotiva correlata alle attivazioni cerebrali dell'amigdala associate al trattamento JNJ-18038683.
2. Cambiamento nella connettività di rete cognitiva ed emotiva associata al trattamento JNJ-18038683.
3. Cambiamento in altre misure comportamentali della cognizione (punteggi delle attività individuali della batteria del test ISBD-BANC) e punteggi dell'umore (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Young Mania Rating Scale) associati al trattamento JNJ-18038683.

Sicurezza:

Saranno prodotti elenchi, tabelle riassuntive e grafici per le valutazioni di sicurezza e tollerabilità.