Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, PK e PD di DA-1241 in soggetti maschi sani e soggetti con T2DM

<Parte 1>

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi sani
2. Età da ≥ 18 a ≤ 70 anni.
3. Indice di massa corporea (BMI) da ≥ 18,5 a ≤ 29,9 kg/m2.
4. Non diabetici, glicemia plasmatica a digiuno (FPG) < 100 mg/dL (misurata con YSI in sede; è consentito un test ripetuto)
5. HbA1c < 5,7%
6. Fumatore non fumatore, definito come: Non fumatore da >12 mesi (ovvero, il soggetto non ha fumato o utilizzato alcun prodotto del tabacco per i 12 mesi precedenti l'inizio dello studio) confermato da un test negativo per nicotina/cotinina.
7. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o fidanzati con partner potenzialmente non fertili o, se impegnati con partner potenzialmente fertili, il soggetto e il suo partner devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi fino a 3 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione dell'IP. I maschi non devono donare sperma durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione dell'IP.
8. Dopo la revisione, accettare di partecipare e firmare il consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Pressione sanguigna a riposo (PA) > 140/90 mmHg o < 90/60 mmHg. I soggetti BP possono essere ricontrollati.
2. Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci/dispositivi entro 30 giorni o 5 emivite entro l'ultima dose di qualsiasi farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
3. Anamnesi di qualsiasi reazione avversa grave o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del prodotto in sperimentazione o medicinali con struttura chimica simile.
4. Avere una storia significativa o attuale di disturbi o anomalie cardiovascolari, respiratorie, epatiche, renali, gastrointestinali, endocrine, ematologiche o neurologiche o altre gravi malattie sistemiche che, secondo l'investigatore, metterebbero indebitamente a rischio la sicurezza del soggetto o potrebbero influire sulla condotta di lo studio.
5. Storia di o disturbo gastrointestinale acuto significativo (p. es., ulcere peptiche, MRGE grave), chirurgia gastrica, compreso il trattamento chirurgico per l'obesità (p. es., chirurgia bariatrica, bendaggio gastrico), bypass gastrico o antrectomia o resezione dell'intestino tenue >20 cm o qualsiasi disturbo che potrebbe interferire con la deglutizione, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del prodotto sperimentale. La chirurgia per l'appendicite è accettabile.
6. Il soggetto mostra evidenza di una significativa malattia neuropsichiatrica attiva, inclusa l'assunzione di farmaci su prescrizione per tali malattie (inclusi farmaci antidepressivi/anti-ansia),
7. Presenza di risultati fisici, di laboratorio o ECG clinicamente significativi allo Screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con qualsiasi aspetto della condotta dello studio o dell'interpretazione dei risultati, o possono presentare un problema di sicurezza per quel particolare soggetto. (I risultati di laboratorio possono essere ricontrollati una volta in un giorno separato a discrezione dello sperimentatore)
8. Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o intervallo QT corretto (QTcF) > 450 ms allo screening.
9. Risultati dei test di funzionalità epatica di AST e/o ALT ≥ 1,5 limite superiore della norma (ULN).
10. Il soggetto aveva una storia di sincope vaso-vagale entro 5 anni.
11. Storia di qualsiasi intervento chirurgico importante entro 6 mesi.
12. Storia di qualsiasi infezione attiva, diversa da una lieve malattia virale nei 30 giorni precedenti la somministrazione.
13. Storia nota o test positivo dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o dell'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) o 2 (HIV-2).
14. Soggetti con test dipstick per nicotina/cotinina nelle urine positivo.
15. Storia di abuso di alcol come giudicato dall'investigatore entro circa 1 anno. Assunzione media settimanale di alcol> 21 unità/settimana o non sono disposti a interrompere il consumo di alcol da 24 ore prima di ogni somministrazione fino alla dimissione dall'unità di ricerca clinica (CRU). Test alcolico positivo allo Screening. (Un'unità di alcol equivale a circa 250 ml di birra o lager, 100 ml di vino o 35 ml di alcolici).
16. Storia di abuso di droghe illecite, entro circa 1 anno o prova dell'uso corrente come giudicato dall'investigatore. Test antidroga positivo, compresa la marijuana, allo Screening.
17. Donazione o perdita di > 500 ml di sangue entro 56 giorni.
18. Uso cronico di farmaci da banco o su prescrizione entro 7 o 14 giorni prima della somministrazione a discrezione dello sperimentatore (a parte integratori vitaminici / minerali, paracetamolo occasionale o metodi di controllo delle nascite).
19. Non in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza di questo studio clinico o considerato dallo sperimentatore un candidato non idoneo per lo studio.

<Parte 2>

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi e femmine con T2DM > 6 mesi.
2. Età da ≥ 18 a ≤ 70 anni.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≤ 35 kg/m2.
4. In terapia stabile con metformina in monoterapia o metformina in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali (OAD) ≥ 1 mese. (Gli OAD eccetto la metformina saranno eliminati prima della prima somministrazione)
5. HbA1c da ≥ 6,5 a ≤ 10%
6. I soggetti di sesso femminile e maschile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci fino a 120 giorni dopo l'ultimo giorno di somministrazione dell'IP, oppure devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa. I maschi non devono donare sperma durante lo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultimo giorno di somministrazione dell'IP.
7. Dopo la revisione, accettare di partecipare e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione :

1. Un soggetto che presenta retinopatia proliferativa acuta o maculopatia, grave gastroparesi e/o grave neuropatia, in particolare neuropatia autonomica, a giudizio dello sperimentatore.
2. Ipoglicemia maggiore ricorrente o inconsapevolezza ipoglicemica o chetoacidosi recente, a giudizio dello sperimentatore.
3. Pressione arteriosa persistente (PA) sistolica o diastolica > 160/90 mmHg o < 90/60 mmHg. I soggetti BP possono essere ricontrollati per SOP del sito. È consentito il trattamento con dosi stabili di farmaci antipertensivi per 2 mesi prima dello screening.
4. Donne in gravidanza o in allattamento.
5. Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci/dispositivi entro 30 giorni o 5 emivite entro l'ultima dose di qualsiasi farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
6. Anamnesi di qualsiasi reazione avversa grave o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del prodotto in sperimentazione o medicinali con struttura chimica simile.
7. Uso corrente di farmaci prescritti o non prescritti (diversi dal trattamento attuale per il diabete mellito o metodi di controllo delle nascite) che sono noti per interferire con il metabolismo del glucosio o dell'insulina, inclusi ma non limitati a corticosteroidi orali, agonisti del recettore del GLP-1, monoaminossidasi (MAO), ormone della crescita, β-bloccanti non selettivi e farmaci ipolipemizzanti. I farmaci ipolipemizzanti verranno eliminati prima della prima somministrazione se i soggetti assumono farmaci per la prevenzione primaria.
8. Storia di somministrazione o uso corrente di tiazolidinedioni (TZD).
9. Uso cronico di paracetamolo, poiché il paracetamolo non è consentito durante i periodi CGMS nello studio.
10. Incapace di tollerare l'adesivo del nastro nell'area di posizionamento del sensore.
11. Il soggetto ha qualsiasi condizione cutanea avversa irrisolta nell'area di posizionamento del sensore (ad esempio, psoriasi, eruzione cutanea, infezione da Staphylococcus).
12. Storia di o disturbo gastrointestinale acuto significativo (ad es. ulcere peptiche, MRGE grave), chirurgia gastrica, bypass gastrico o antrectomia o resezione dell'intestino tenue o qualsiasi disturbo che possa interferire con la deglutizione, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del prodotto sperimentale. La chirurgia per l'appendicite è accettabile.
13. Anamnesi di malattia renale o test di funzionalità renale anomali allo screening (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 stimata utilizzando l'equazione MDRD).
14. Test di laboratorio anormali clinicamente significativi, in particolare, enzimi epatici elevati (livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)). (I risultati di laboratorio possono essere ricontrollati una volta in un giorno separato a discrezione dello sperimentatore)
15. Qualsiasi storia di malattia cardiaca, definita come insufficienza cardiaca sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), infarto del miocardio, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o angioplastica, angina instabile che richiede farmaci, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale o emorragia cerebrale.
16. - Storia di qualsiasi anomalia gastrointestinale, cardiovascolare, ematologica, psichiatrica, renale, epatica, pancreatica o neurologica significativa clinicamente o attiva che potrebbe interferire con la sicurezza o i risultati di questo studio come giudicato dallo sperimentatore.
17. Il soggetto mostra evidenza di significativa malattia neuropsichiatrica attiva. Sono ammessi soggetti stabili e controllati da dosi stabili di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI), antipsicotici e litio per ≥ 6 mesi prima dello screening.
18. Presenza di reperti fisici o ECG clinicamente significativi (p. es., QTcF > 450 msec per i maschi, QTcF > 470 msec per le femmine, blocco di branca sinistra (BSB)) allo Screening che, a giudizio dello Sperimentatore, possono interferire con qualsiasi aspetto della condotta dello studio o interpretazione dei risultati, o può presentare un problema di sicurezza per quel particolare soggetto.
19. Storia di qualsiasi intervento chirurgico importante entro 6 mesi.
20. Storia di qualsiasi infezione attiva, diversa da una lieve malattia virale nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione.
21. Storia nota o test positivo dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o dell'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) o 2 (HIV-2).
22. Fumo > 10 sigarette al giorno o uso equivalente di qualsiasi prodotto del tabacco (p. es., cerotti alla nicotina) nei 6 mesi precedenti lo screening. I soggetti devono essere in grado di astenersi dal fumare durante ogni periodo interno.
23. Storia di abuso di alcol come giudicato dall'investigatore entro circa 1 anno. Assunzione media settimanale di alcol > 21 unità/settimana (maschi) e > 14 unità/settimana (femmine) o non sono disposti a interrompere il consumo di alcol da 24 ore prima di ogni check-in per le visite interne e ambulatoriali e per tutto il periodo interno periodi fino alla dimissione dall'unità di ricerca clinica (CRU) e non sono disposti a limitare il consumo di alcol durante i periodi ambulatoriali. Test alcolico positivo allo Screening. (Un'unità di alcol equivale a circa 250 ml di birra o lager, 100 ml di vino o 35 ml di alcolici).
24. Storia di abuso di droghe illecite, entro circa 1 anno o prova dell'uso corrente come giudicato dall'investigatore. Test antidroga positivo, compresa la marijuana, allo Screening.
25. Donazione o perdita di > 500 ml di sangue entro 56 giorni.
26. Non in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza di questo studio clinico o considerato dallo sperimentatore un candidato non idoneo per lo studio.