Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD DA-1241 u zdravých mužských subjektů a subjektů s T2DM

<Část 1>

Kritéria pro zařazení:

1. Zdravé mužské subjekty
2. Věk ≥ 18 až ≤ 70 let.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5 až ≤ 29,9 kg/m2.
4. Nediabetická glukóza v plazmě nalačno (FPG) < 100 mg/dl (měřeno pomocí YSI na místě; jeden opakovaný test je povolen)
5. HbA1c < 5,7 %
6. Nekuřák nekuřák, definovaný jako: Nekuřák po dobu >12 měsíců (tj. subjekt nekouřil ani neužíval žádný tabákový výrobek po dobu 12 měsíců před začátkem studie) potvrzený negativním testem na nikotin/kotinin.
7. Mužské subjekty musí být chirurgicky sterilní, nebo musí být v kontaktu s partnerkami, které nemohou otěhotnět, nebo pokud jsou zaměstnány s partnerkami ve fertilním věku, musí být subjekt a jeho partnerka ochotni používat antikoncepční metody do 3 měsíců po posledním dni podání IP. Muži nesmí darovat spermie během studie a do 3 měsíců po posledním dni IP podání.
8. Po kontrole souhlasíte s účastí a podepíšete informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Klidový krevní tlak (TK) > 140/90 mmHg nebo < 90/60 mmHg. BP subjektů může být znovu zkontrolováno.
2. Účast ve studii zkoumaného léku/zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů během poslední dávky jakéhokoli studovaného léku, podle toho, co je delší.
3. Anamnéza jakékoli závažné nežádoucí reakce nebo přecitlivělosti na kteroukoli složku hodnoceného přípravku nebo léčivé přípravky s podobnou chemickou strukturou.
4. Mít v anamnéze nebo v současné době významné kardiovaskulární, respirační, jaterní, ledvinové, gastrointestinální, endokrinní, hematologické nebo neurologické poruchy nebo abnormality nebo jiné závažné systémové onemocnění, které by podle zkoušejícího nepřiměřeně ohrozilo bezpečnost subjektu nebo mohlo ovlivnit chování studie.
5. Anamnéza nebo akutní významná gastrointestinální porucha (např. peptické vředy, těžká GERD), operace žaludku včetně chirurgické léčby obezity (např. bariatrická operace, bandáž žaludku), bypass nebo antektomie žaludku nebo resekce tenkého střeva > 20 cm nebo jakákoli porucha, která by mohla interferují s polykáním, absorpcí, distribucí, metabolismem a vylučováním hodnoceného přípravku. Operace apendicitidy je přijatelná.
6. Subjekt vykazuje známky významného aktivního neuropsychiatrického onemocnění, včetně užívání léků na předpis na taková onemocnění (včetně antidepresiv / léků proti úzkosti),
7. Přítomnost klinicky významných fyzikálních, laboratorních nebo EKG nálezů při screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou interferovat s jakýmkoliv aspektem provádění studie nebo interpretací výsledků nebo mohou představovat bezpečnostní problém pro daný konkrétní subjekt. (Laboratorní výsledky mohou být znovu zkontrolovány jednou v samostatný den podle uvážení zkoušejícího)
8. Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu (QTcF) > 450 ms při screeningu.
9. Výsledky jaterních testů AST a/nebo ALT ≥ 1,5 horní hranice normálu (ULN).
10. Subjekt měl v anamnéze vazovagální synkopu během 5 let.
11. Anamnéza jakékoli větší operace do 6 měsíců.
12. Anamnéza jakékoli aktivní infekce, jiné než mírné virové onemocnění během 30 dnů před podáním dávky.
13. Známá anamnéza nebo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) nebo 2 (HIV-2).
14. Subjekty s pozitivním testem na nikotin/kotinin v moči.
15. Anamnéza zneužívání alkoholu podle posouzení zkoušejícího během přibližně 1 roku. Průměrný týdenní příjem alkoholu > 21 jednotek/týden nebo nejsou ochotni přestat konzumovat alkohol od 24 hodin před každou dávkou až do propuštění z klinické výzkumné jednotky (CRU). Pozitivní test na alkohol při screeningu. (Jedna jednotka alkoholu se rovná přibližně 250 ml piva nebo ležáku, 100 ml vína nebo 35 ml lihovin).
16. Anamnéza zneužívání nezákonných drog v průběhu přibližně 1 roku nebo důkaz o současném užívání podle posouzení vyšetřovatele. Pozitivní test na drogy, včetně marihuany, při screeningu.
17. Darování nebo ztráta > 500 ml krve během 56 dnů.
18. Chronické užívání volně prodejných léků nebo léků na předpis během 7 nebo 14 dnů před podáním podle uvážení zkoušejícího (kromě vitaminových/minerálních doplňků, příležitostného paracetamolu nebo antikoncepčních metod).
19. Není schopen splnit požadavky na monitorování bezpečnosti této klinické studie nebo je zkoušejícím považován za nevhodného kandidáta pro studii.

<Část 2>

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy s T2DM > 6 měsíců.
2. Věk ≥ 18 až ≤ 70 let.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≤ 35 kg/m2.
4. Při stabilní léčbě metforminem v monoterapii nebo metforminem v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky (OAD) ≥ 1 měsíc. (OAD kromě metforminu budou vymyty před první dávkou)
5. HbA1c ≥ 6,5 až ≤ 10 %
6. Ženské a mužské subjekty musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce do 120 dnů po posledním dni IP podání, nebo musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální. Muži nesmí darovat sperma během studie a do 120 dnů po posledním dni IP podávání.
7. Po kontrole souhlasíte s účastí a podepíšete informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt, který má akutní proliferativní retinopatii nebo makulopatii, těžkou gastroparézu a/nebo těžkou neuropatii, zejména autonomní neuropatii, jak bylo posouzeno zkoušejícím.
2. Rekurentní závažná hypoglykémie nebo neznalost hypoglykémie nebo nedávná ketoacidóza, podle posouzení zkoušejícího.
3. Perzistentní krevní tlak (TK) systolický nebo diastolický > 160/90 mmHg nebo < 90/60 mmHg. BP subjektů může být znovu zkontrolováno podle SOP na místě. Léčba stabilními dávkami antihypertenziv po dobu 2 měsíců před screeningem je povolena.
4. Těhotné nebo kojící ženy.
5. Účast ve studii zkoumaného léku/zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů během poslední dávky jakéhokoli studovaného léku, podle toho, co je delší.
6. Anamnéza jakékoli závažné nežádoucí reakce nebo přecitlivělosti na kteroukoli složku hodnoceného přípravku nebo léčivé přípravky s podobnou chemickou strukturou.
7. Současné užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků (jiných než současná léčba diabetes mellitus nebo antikoncepční metody), o kterých je známo, že interferují s metabolismem glukózy nebo inzulínu, včetně, ale bez omezení na, perorálních kortikosteroidů, agonistů receptoru GLP-1, monoaminooxidázy (MAO) inhibitory, růstový hormon, neselektivní β-blokátory a léky snižující hladinu lipidů. Léky snižující hladinu lipidů budou vymyty před první dávkou, pokud subjekty užívají léky pro primární prevenci.
8. Podávání nebo současné užívání thiazolidindionů (TZD) v anamnéze.
9. Chronické užívání acetaminofenu, protože acetaminofen není povoleno během období CGMS ve studii.
10. Nelze tolerovat lepicí pásku v oblasti umístění senzoru.
11. Subjekt má jakýkoli nevyřešený nepříznivý stav kůže v oblasti umístění senzoru (např. psoriáza, vyrážka, stafylokoková infekce).
12. Anamnéza nebo akutní významná gastrointestinální porucha (např. peptické vředy, těžká GERD), operace žaludku, bypass žaludku nebo antektomie nebo resekce tenkého střeva nebo jakákoli porucha, která by narušovala polykání, absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování hodnoceného přípravku. Operace apendicitidy je přijatelná.
13. Anamnéza onemocnění ledvin nebo abnormální testy funkce ledvin při screeningu (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odhadnuté pomocí rovnice MDRD).
14. Klinicky významné abnormální laboratorní testy, zejména zvýšené jaterní enzymy (hladiny alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2násobek horní hranice normy (ULN)). (Laboratorní výsledky mohou být znovu zkontrolovány jednou v samostatný den podle uvážení zkoušejícího)
15. Jakékoli srdeční onemocnění v anamnéze, definované jako symptomatické srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), infarkt myokardu, bypass koronární tepny nebo angioplastika, nestabilní angina vyžadující léčbu, přechodný ischemický záchvat, mozkový infarkt nebo mozkové krvácení.
16. Anamnéza jakékoli klinicky nebo aktivní významné gastrointestinální, kardiovaskulární, hematologické, psychiatrické, renální, jaterní, pankreatické nebo neurologické abnormality, která by mohla interferovat s bezpečností nebo výsledky této studie podle posouzení zkoušejícího.
17. Subjekt vykazuje známky významného aktivního neuropsychiatrického onemocnění. Subjekty, které jsou stabilní a kontrolované stabilními dávkami selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), antipsychotik a lithia po dobu ≥ 6 měsíců před screeningem, jsou povoleny.
18. Přítomnost klinicky významných fyzikálních nebo EKG nálezů (např. QTcF > 450 ms pro muže, QTcF > 470 ms pro ženy, blokáda levého raménka (LBBB)) při screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou interferovat s jakýmkoliv aspektem provádění studie nebo interpretaci výsledků, nebo může představovat bezpečnostní problém pro daný konkrétní subjekt.
19. Anamnéza jakékoli větší operace do 6 měsíců.
20. Anamnéza jakékoli aktivní infekce, jiné než mírné virové onemocnění během 30 dnů před první dávkou.
21. Známá anamnéza nebo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) nebo 2 (HIV-2).
22. Kouření > 10 cigaret denně nebo ekvivalentní užívání jakéhokoli tabákového výrobku (např. nikotinové náplasti) během 6 měsíců před screeningem. Subjekty musí mít možnost zdržet se kouření během každého interního období.
23. Anamnéza zneužívání alkoholu podle posouzení zkoušejícího během přibližně 1 roku. Průměrný týdenní příjem alkoholu > 21 jednotek/týden (muži) a > 14 jednotek/týden (ženy) nebo nejsou ochotni přestat konzumovat alkohol od 24 hodin před každým check-inem pro interní a ambulantní návštěvy a v celém domě období do propuštění z klinické výzkumné jednotky (CRU) a nejsou ochotni omezit konzumaci alkoholu během ambulantních období. Pozitivní test na alkohol při screeningu. (Jedna jednotka alkoholu se rovná přibližně 250 ml piva nebo ležáku, 100 ml vína nebo 35 ml lihovin).
24. Anamnéza zneužívání nezákonných drog v průběhu přibližně 1 roku nebo důkaz o současném užívání podle posouzení vyšetřovatele. Pozitivní test na drogy, včetně marihuany, při screeningu.
25. Darování nebo ztráta > 500 ml krve během 56 dnů.
26. Není schopen splnit požadavky na monitorování bezpečnosti této klinické studie nebo je zkoušejícím považován za nevhodného kandidáta pro studii.