Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética de DA-1241 en sujetos masculinos sanos y sujetos con DM2

<Parte 1>

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos sanos
2. Edad ≥ 18 a ≤ 70 años.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 a ≤ 29,9 kg/m2.
4. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) no diabética de < 100 mg/dL (medida con YSI en el sitio; se permite una repetición de la prueba)
5. HbA1c < 5,7 %
6. Fumador no fumador, definido como: No fumador durante >12 meses (es decir, el sujeto no ha fumado ni usado ningún producto de tabaco durante los 12 meses anteriores al comienzo del estudio) confirmado por una prueba de nicotina/cotinina negativa.
7. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente, o estar comprometidos con parejas en edad fértil, o si están comprometidos con parejas en edad fértil, el sujeto y su pareja deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos hasta 3 meses después del último día de administración de PI. Los machos no deben donar espermatozoides durante el estudio y hasta 3 meses después del último día de administración de IP.
8. Tras la revisión, aceptar participar y firmar el consentimiento informado

Criterio de exclusión:

1. Presión arterial (PA) en reposo > 140/90 mmHg o < 90/60 mmHg. Se puede volver a controlar la PA de los sujetos.
2. Participación en un estudio de fármaco/dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias dentro de la última dosis de cualquier fármaco del estudio, lo que sea más largo.
3. Antecedentes de cualquier reacción adversa grave o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto en investigación o medicamentos con estructura química similar.
4. Tener antecedentes significativos o actuales de trastornos o anomalías cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos, u otra enfermedad sistémica importante que, según el investigador, pondría en riesgo indebido la seguridad del sujeto o podría afectar la conducta de el estudio.
5. Antecedentes o trastorno gastrointestinal agudo significativo (p. ej., úlceras pépticas, ERGE grave), cirugía gástrica, incluido el tratamiento quirúrgico de la obesidad (p. ej., cirugía bariátrica, banda gástrica), derivación gástrica o antrectomía o resección del intestino delgado > 20 cm o cualquier trastorno que interferir con la deglución, absorción, distribución, metabolismo y excreción del producto en investigación. La cirugía para la apendicitis es aceptable.
6. El sujeto muestra evidencia de una enfermedad neuropsiquiátrica activa significativa, incluida la toma de medicamentos recetados para tales enfermedades (incluidos los medicamentos antidepresivos / ansiolíticos),
7. Presencia de hallazgos físicos, de laboratorio o de ECG clínicamente significativos en la selección que, en opinión del investigador, pueden interferir con cualquier aspecto de la realización del estudio o la interpretación de los resultados, o pueden presentar un problema de seguridad para ese sujeto en particular. (Los resultados de laboratorio pueden volver a verificarse una vez en un día separado según el criterio del investigador)
8. Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o intervalo QT corregido (QTcF) > 450 ms en la selección.
9. Resultados de las pruebas de función hepática de AST y/o ALT ≥ 1,5 límite superior normal (LSN).
10. El sujeto tenía antecedentes de síncope vasovagal en los últimos 5 años.
11. Antecedentes de cualquier cirugía mayor en los últimos 6 meses.
12. Antecedentes de cualquier infección activa, que no sea una enfermedad viral leve dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
13. Antecedentes conocidos o prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de hepatitis C (HCV Ab) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) o 2 (VIH-2).
14. Sujetos con una prueba de tira reactiva de nicotina/cotinina en orina positiva.
15. Antecedentes de abuso de alcohol según lo juzgado por el investigador dentro de aproximadamente 1 año. Ingesta media semanal de alcohol > 21 unidades/semana o no están dispuestos a dejar de consumir alcohol desde las 24 horas previas a cada dosificación hasta el alta de la unidad de investigación clínica (CRU). Prueba de alcohol positiva en la selección. (Una unidad de alcohol equivale a unos 250 ml de cerveza o cerveza, 100 ml de vino o 35 ml de licor).
16. Historial de abuso de drogas ilícitas, dentro de aproximadamente 1 año o evidencia de uso actual según lo juzgado por el Investigador. Prueba de drogas positiva, incluida la marihuana, en la selección.
17. Donación o pérdida de > 500 mL de sangre dentro de los 56 días.
18. Uso crónico de medicamentos de venta libre o recetados dentro de los 7 o 14 días anteriores a la dosificación según el criterio del investigador (aparte de suplementos de vitaminas/minerales, paracetamol ocasional o métodos anticonceptivos).
19. No puede cumplir con los requisitos de control de seguridad de este estudio clínico o el investigador lo considera un candidato inadecuado para el estudio.

<Parte 2>

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos con DM2 > 6 meses.
2. Edad ≥ 18 a ≤ 70 años.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≤ 35 kg/m2.
4. En terapia estable con metformina en monoterapia o metformina en combinación con otros antidiabéticos orales (ADO) ≥ 1 mes. (Los OAD, excepto la metformina, se lavarán antes de la primera dosis)
5. HbA1c ≥ 6,5 a ≤ 10 %
6. Los sujetos femeninos y masculinos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos hasta 120 días después del último día de administración de IP, o deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicos. Los machos no deben donar esperma durante el estudio y hasta 120 días después del último día de administración de IP.
7. Tras la revisión, aceptar participar y firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión :

1. Un sujeto que tiene retinopatía o maculopatía proliferativa aguda, gastroparesia severa y/o neuropatía severa, especialmente neuropatía autonómica, según lo juzgue el investigador.
2. Hipoglucemia mayor recurrente o inconsciencia hipoglucémica o cetoacidosis reciente, según lo juzgue el investigador.
3. Presión arterial (PA) persistente sistólica o diastólica > 160/90 mmHg o < 90/60 mmHg. Los sujetos BP pueden volver a verificarse según el SOP del sitio. Se permite el tratamiento con dosis estables de medicación antihipertensiva durante 2 meses antes de la selección.
4. Mujeres embarazadas o lactantes.
5. Participación en un estudio de fármaco/dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias dentro de la última dosis de cualquier fármaco del estudio, lo que sea más largo.
6. Antecedentes de cualquier reacción adversa grave o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto en investigación o medicamentos con estructura química similar.
7. Uso actual de cualquier medicamento recetado o no recetado (que no sea el tratamiento actual para la diabetes mellitus o los métodos anticonceptivos) que se sabe que interfiere con el metabolismo de la glucosa o la insulina, incluidos, entre otros, los corticosteroides orales, los agonistas del receptor GLP-1, la monoaminooxidasa inhibidores de la MAO, hormona del crecimiento, bloqueadores beta no selectivos y medicamentos para reducir los lípidos. Los medicamentos para reducir los lípidos se lavarán antes de la primera dosis si los sujetos toman medicamentos para la prevención primaria.
8. Antecedentes de administración o uso actual de tiazolidinedionas (TZD).
9. Uso crónico de paracetamol, ya que el paracetamol no está permitido durante los períodos de CGMS en el estudio.
10. Incapaz de tolerar la cinta adhesiva en el área de colocación del sensor.
11. El sujeto tiene alguna afección cutánea adversa no resuelta en el área de colocación del sensor (p. ej., psoriasis, sarpullido, infección por estafilococos).
12. Antecedentes o trastorno gastrointestinal agudo significativo (p. ej., úlceras pépticas, ERGE grave), cirugía gástrica, derivación gástrica o antrectomía o resección del intestino delgado o cualquier trastorno que pudiera interferir con la deglución, absorción, distribución, metabolismo y excreción del producto en investigación. La cirugía para la apendicitis es aceptable.
13. Antecedentes de enfermedad renal o pruebas de función renal anormales en la selección (TFGe < 60 ml/min/1,73 m2) estimado utilizando la ecuación MDRD).
14. Pruebas de laboratorio anormales clínicamente significativas, en particular, enzimas hepáticas elevadas (niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el límite superior normal (LSN)). (Los resultados de laboratorio pueden volver a verificarse una vez en un día separado según el criterio del investigador)
15. Cualquier historial de enfermedad cardíaca, definida como insuficiencia cardíaca sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia, angina inestable que requiere medicación, ataque isquémico transitorio, infarto cerebral o hemorragia cerebral.
16. Historial de cualquier anormalidad gastrointestinal, cardiovascular, hematológica, psiquiátrica, renal, hepática, pancreática o neurológica clínicamente significativa o activa que podría interferir con la seguridad o los resultados de este estudio a juicio del investigador.
17. El sujeto muestra evidencia de enfermedad neuropsiquiátrica activa significativa. Se permiten sujetos que estén estables y controlados con dosis estables de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antipsicóticos y litio durante ≥ 6 meses antes de la selección.
18. Presencia de hallazgos físicos o de ECG clínicamente significativos (p. ej., QTcF > 450 ms para hombres, QTcF > 470 ms para mujeres, bloqueo de rama izquierda del haz de His (BRI)) en la selección que, en opinión del investigador, puede interferir con cualquier aspecto de la realización del estudio o la interpretación de los resultados, o puede presentar un problema de seguridad para ese sujeto en particular.
19. Antecedentes de cualquier cirugía mayor en los últimos 6 meses.
20. Antecedentes de cualquier infección activa, que no sea una enfermedad viral leve dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
21. Antecedentes conocidos o prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de hepatitis C (HCV Ab) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) o 2 (VIH-2).
22. Fumar > 10 cigarrillos por día o uso equivalente de cualquier producto de tabaco (p. ej., parche de nicotina) dentro de los 6 meses anteriores a la selección. Los sujetos deben poder abstenerse de fumar durante cada período interno.
23. Antecedentes de abuso de alcohol según lo juzgado por el investigador dentro de aproximadamente 1 año. Ingesta semanal promedio de alcohol > 21 unidades/semana (hombres) y > 14 unidades/semana (mujeres) o no están dispuestos a dejar de consumir alcohol desde 24 horas antes de cada registro para visitas internas y ambulatorias y durante todo el internado períodos hasta el alta de la unidad de investigación clínica (CRU) y no están dispuestos a limitar el consumo de alcohol durante los períodos ambulatorios. Prueba de alcohol positiva en la selección. (Una unidad de alcohol equivale a unos 250 ml de cerveza o cerveza, 100 ml de vino o 35 ml de licor).
24. Historial de abuso de drogas ilícitas, dentro de aproximadamente 1 año o evidencia de uso actual según lo juzgado por el Investigador. Prueba de drogas positiva, incluida la marihuana, en la selección.
25. Donación o pérdida de > 500 mL de sangre dentro de los 56 días.
26. No puede cumplir con los requisitos de control de seguridad de este estudio clínico o el investigador lo considera un candidato inadecuado para el estudio.