Meccanismi di claritromicina nelle sindromi da ipersonnia

L'eccessiva sonnolenza diurna e le lunghe durate del sonno sono caratteristiche comuni di molti disturbi neurologici, tra cui la distrofia miotonica, il morbo di Parkinson e le sindromi da ipersonnia del sistema nervoso centrale. Queste ultime sindromi sono un gruppo di disturbi con fenotipi clinici sovrapposti e, tranne nel caso di narcolessia da deficit di ipocretina (narcolessia di tipo 1), fisiopatologia potenzialmente condivisa.

La sonnolenza diurna patologica in questi disturbi compromette le prestazioni occupazionali, limita la qualità della vita e più che raddoppia il rischio di incidenti automobilistici e di altro tipo. Poiché la causa alla base della maggior parte di queste sindromi da ipersonnia non è nota, i trattamenti mirano ad aumentare la segnalazione monoaminergica coinvolta nella promozione della veglia. Tuttavia, almeno un quarto dei pazienti con sindromi da ipersonnia non può ottenere un controllo soddisfacente dei sintomi con questi trattamenti e spesso sono necessarie disabilità o congedi medici. C'è una chiara necessità di nuovi trattamenti per l'eccessiva sonnolenza diurna per risolvere questo fallimento dell'attuale standard di cura.

In studi precedenti, la claritromicina ha portato a miglioramenti significativi e clinicamente significativi nella gravità della sonnolenza, nelle limitazioni legate alla sonnolenza nelle attività prolungate della vita quotidiana e nella qualità della vita correlata alla sonnolenza. Anche le lunghe durate del sonno e l'inerzia del sonno, entrambi sintomi accessori dei disturbi dell'ipersonnia che contribuiscono alle menomazioni funzionali, sono migliorate con la claritromicina.

Ipotesi: la claritromicina ridurrà l'eccessiva sonnolenza e altri sintomi dei disturbi dell'ipersonnia, come misurato dall'autovalutazione e dai test oggettivi.

Obiettivo 1: Identificare i mediatori del sistema nervoso centrale della capacità della claritromicina di promuovere la veglia e ridurre la sonnolenza, tra i pazienti con sindromi di ipersonnia centrale.

Ipotesi 1a: i cambiamenti nel potenziamento del liquido cerebrospinale (CSF) della funzione del recettore dell'acido gamma-aminobutirrico-A (GABA-A) in vitro saranno associati a miglioramenti nella sonnolenza auto-riportata e misurata oggettivamente.

Ipotesi 1b: i cambiamenti nella connettività funzionale saranno associati a miglioramenti nella sonnolenza auto-riferita e misurata oggettivamente.

Obiettivo 2: sondare i meccanismi extra-neuronali mediante i quali la claritromicina può ridurre la sonnolenza, compresi i cambiamenti nell'infiammazione sistemica e i cambiamenti nella composizione del microbiota gastrointestinale, in pazienti con sindromi da ipersonnia centrale.

Ipotesi 2a: il miglioramento della sonnolenza con l'uso di claritromicina sarà positivamente associato alla riduzione dell'infiammazione sistemica, in particolare alla riduzione dei livelli del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNFα).

Ipotesi 2b: il miglioramento della sonnolenza con l'uso di claritromicina sarà correlato positivamente con la modulazione della disbiosi gastrointestinale.