Studio di vari trattamenti nei pazienti affetti da steatosi epatica non alcolica (NAFLD) che presentano aspetti di steatoepatite non alcolica (NASH) (NEXSCOT)
NASH EXploratory Single and COmbination Treatment (NEXSCOT): uno studio in piattaforma, multicentrico, in aperto per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di vari trattamenti singoli e combinati in pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) che manifestano una non -steatoepatite alcolica (NASH)-Like Biomarker Fenotipo
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si trattava di uno studio di piattaforma di fase II, non confermativo, multicentrico, in aperto, condotto su partecipanti NAFLD con un fenotipo di biomarcatore simile alla NASH per esaminare gli effetti delle terapie singole e combinate nell'arco di 12 settimane di trattamento. Lo studio consisteva in quattro distinti periodi di studio:
- Periodo di screening (giorni da -60 a -28): durato fino a un massimo di 33 giorni in cui i partecipanti sono stati valutati per i criteri di inclusione ed esclusione prima delle valutazioni di base.
- Periodo di riferimento (giorno da -27 a -1): durato fino a un massimo di 27 giorni e comprendeva valutazioni di riferimento e randomizzazione.
- Periodo di trattamento (dal giorno 1 all'85): i partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al braccio LYS006 20 mg (due volte al giorno) o al braccio LYS006 20 mg (due volte al giorno) e tropifexor 200 ug (una volta al giorno). I partecipanti sono stati trattati quotidianamente per 12 settimane.
- Periodo di follow-up (dal giorno 85 al giorno 113): dopo il completamento del periodo di trattamento, i partecipanti sono stati osservati fino alla visita di fine studio (EOS) al giorno 113.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Buenos Aires, Argentina, C1012AAR
- Novartis Investigative Site
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Nordrhine Westphalia
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Essen, Nordrhine Westphalia, Germania, 45136
- Novartis Investigative Site
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California
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Coronado, California, Stati Uniti, 92118
- Novartis Investigative Site
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90057
- Novartis Investigative Site
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Florida
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Miami Lakes, Florida, Stati Uniti, 33014
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Marietta, Georgia, Stati Uniti, 30060
- Novartis Investigative Site
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Hawaii
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Honolulu, Hawaii, Stati Uniti, 96814
- Novartis Investigative Site
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Indiana
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South Bend, Indiana, Stati Uniti, 46635
- Novartis Investigative Site
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North Carolina
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Morehead City, North Carolina, Stati Uniti, 28557
- Novartis Investigative Site
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Texas
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78215
- Novartis Investigative Site
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Diagnosi fenotipica di NASH basata sulla presenza di tutti i seguenti:
- ALT ≥ 43 IU/L (maschi) o ≥ 28 IU/L (femmine)
- BMI ≥ 27 kg/m2 (razza diversa da quella asiatica) o ≥ 23 kg/m2 (razza asiatica)
- Storia di diabete mellito di tipo 2 con HbA1c ≤ 9%
- Punteggio del test ELF ≥ 8,5 e ≤ 10,5
- Grasso di fegato ≥ 8%
- I pazienti devono pesare tra 40 kg (88 libbre) e 150 kg (330 libbre)
Criteri di esclusione:
- Uso di altri farmaci sperimentali entro 5 emivite dalla randomizzazione o entro 3 mesi, qualunque sia il periodo più lungo
- Uso di acido obeticolico (OCA) o farmaci dimagranti farmacologicamente attivi entro 1 mese dalla randomizzazione
- Uso di forti inibitori del CYP3A4/5 o forti induttori del CYP3A4 entro 5 emivite o 7 giorni dalla randomizzazione, a seconda di quale sia il più lungo
- Storia o presenza di altre malattie epatiche concomitanti
- Anamnesi o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG
- Pazienti con controindicazioni alla risonanza magnetica
- Attuale o storia di consumo significativo di alcol
- Evidenza clinica di scompenso epatico o grave insufficienza epatica
- Donne in età fertile (a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci)
- Presenza di cirrosi epatica
- Uso di inibitori OAT3 entro 5 emivite o 7 giorni dalla randomizzazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: LYS006
LYS006 20 mg è stato somministrato per via orale due volte al giorno (b.i.d) per 12 settimane
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Capsule LYS006 da 5 mg somministrate per via orale 20 mg b.i.d per 12 settimane
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Sperimentale: LYS006 + LJN452
LYS006 20 mg è stato somministrato per via orale due volte al giorno (b.i.d) in aggiunta a LJN452 200 ug somministrato per via orale una volta al giorno per 12 settimane
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100 ug LJN452 capsule somministrate per via orale 200 ug una volta al giorno per 12 settimane
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE)
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento a 28 giorni dopo la fine del trattamento, valutato fino alla durata massima di 113 giorni
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Numero di partecipanti con AE e SAE inclusi cambiamenti significativi rispetto al basale nei segni vitali, elettrocardiogrammi e parametri di laboratorio qualificati e segnalati come AE.
Il numero di partecipanti per ciascuna categoria è riportato nella tabella.
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Dall'inizio del trattamento a 28 giorni dopo la fine del trattamento, valutato fino alla durata massima di 113 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione rispetto al basale nei marcatori non invasivi di fibrosi epatica: punteggio migliorato del test della fibrosi epatica (ELF)
Lasso di tempo: Basale e giorni 57, 85 e EOS (giorno 113)
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I marcatori di fibrosi valutati in questo test comprendevano acido ialuronico (HA), inibitore tissutale della metalloproteinasi (TIMP1) e peptide procollagene III N-terminale (PIIINP); questi sono componenti della matrice extracellulare e della membrana sinusoidale basale del fegato e sono elevati durante la fibrogenesi come risultato dell'attivazione della cellula stellata epatica. Il test ELF è un punteggio composito: < 7,7: fibrosi da no a lieve; ≥ 7,7 - < 9,8: Fibrosi moderata; ≥ 9,8 - < 11,3: fibrosi grave; ≥ 11,3: cirrosi. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica una diminuzione della fibrosi. |
Basale e giorni 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale del colesterolo: endpoint del profilo lipidico a digiuno
Lasso di tempo: Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Il profilo lipidico a digiuno (colesterolo totale) è stato esaminato come parametro di rischio cardiometabolico. Il colesterolo totale è stato misurato su campioni di sangue a digiuno e analizzato in un laboratorio centrale. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica rischio cardiovascolare. |
Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale della percentuale di grasso epatico al giorno 85
Lasso di tempo: Basale e giorno 85
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La percentuale (%) di grasso epatico è stata misurata mediante la frazione di grasso epatico con densità protonica per immagini a risonanza magnetica (MRIPDFF). I partecipanti sono stati sottoposti a risonanza magnetica due volte durante il corso dello studio (linea di base e fine del trattamento) per quantificare il grasso epatico. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica una riduzione di un componente della NAFLD. |
Basale e giorno 85
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Variazione rispetto al basale del peso corporeo totale
Lasso di tempo: Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Il peso corporeo (con l'approssimazione di 0,1 chilogrammi [kg] è stato misurato su una bilancia calibrata. La misurazione è stata eseguita con il partecipante allo studio in biancheria intima e senza scarpe; o mentre indossi abiti da interno minimi. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento dell'obesità. |
Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale nella valutazione del modello di omeostasi della resistenza all'insulina (HOMA-IR) al giorno 85
Lasso di tempo: Basale e giorno 85
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HOMA-IR è un test che utilizza simultaneamente un test della glicemia a digiuno e un test dell'insulina a digiuno per stimare con precisione il grado di insulino-resistenza (IR) e la funzione delle cellule β (le cellule del pancreas che producono insulina). I punteggi HOMA-IR sono classificati come segue: insulino-sensibile è considerato inferiore a 1,0, sano è considerato 0,5-1,4, Superiore a 1,8 è l'insulino-resistenza precoce e superiore a 2,7 è considerata significativa insulino-resistenza HOMA-IR= [glicemia a digiuno (mmol/L) x (insulina a digiuno (pmol/L)/6)] / 22,5 Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento della sensibilità all'insulina. |
Basale e giorno 85
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Variazione rispetto al basale nel glucosio a digiuno
Lasso di tempo: Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Il glucosio a digiuno è stato esaminato come parametro di rischio cardiometabolico. La glicemia totale a digiuno è stata misurata su campioni di sangue in condizioni di digiuno e analizzata presso un laboratorio centrale. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento del controllo glicemico. |
Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale dell'insulina a digiuno al giorno 85
Lasso di tempo: Basale e giorno 85
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L'insulina a digiuno è stata esaminata come parametro di rischio cardiometabolico. L'insulina totale a digiuno è stata misurata su campioni di sangue in condizioni di digiuno e analizzata presso un laboratorio centrale. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento della sensibilità all'insulina. |
Basale e giorno 85
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Variazione rispetto al basale dell'emoglobina A1c (HbA1c)
Lasso di tempo: Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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L'HbA1c è stato esaminato come parametro di rischio cardiometabolico. L'HbA1c è stata misurata su campioni di sangue a digiuno e analizzata presso un laboratorio centrale. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento del controllo glicemico. |
Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale dell'alanina aminotransferasi (ALT)
Lasso di tempo: Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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L'alanina aminotransferasi (ALT) è un enzima presente principalmente nel fegato. L'ALT è aumentata con danni al fegato. In questo studio, i livelli ematici di ALT sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione del fegato. Il basale è definito come la media delle ultime 2 misurazioni non mancanti effettuate durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica una riduzione dell'infiammazione epatica. |
Basale e giorni 15, 29, 43, 57, 85 e EOS (giorno 113)
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Variazione rispetto al basale della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP)
Lasso di tempo: Basale e giorni 57, 85 e EOS (giorno 113)
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La proteina C-reattiva ad alta sensibilità è un marker di analisi del sangue per l'infiammazione nel corpo. HsCRP è stato misurato da un campione di sangue e analizzato in un laboratorio centrale. Il basale è definito come l'ultima misurazione non mancante effettuata durante le visite di screening e basale (prima della prima dose del farmaco in studio somministrato al Giorno 1). Una variazione negativa rispetto al basale indica una riduzione dell'infiammazione epatica. |
Basale e giorni 57, 85 e EOS (giorno 113)
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LYS006 Concentrazione plasmatica
Lasso di tempo: pre-dose ai giorni 1, 29, 57 e 85 e post-dose (1, 2, 3 e 4 ore) ai giorni 29 e 57
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Le concentrazioni plasmatiche di LYS006 sono state determinate mediante cromatografia liquida convalidata con metodo di spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).
Non sono stati utilizzati metodi per l'imputazione dei dati mancanti.
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pre-dose ai giorni 1, 29, 57 e 85 e post-dose (1, 2, 3 e 4 ore) ai giorni 29 e 57
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Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di LYS006
Lasso di tempo: pre-dose e post-dose (1, 2, 3 e 4 ore) ai giorni 29 e 57
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Le concentrazioni plasmatiche di LYS006 sono state determinate mediante cromatografia liquida convalidata con metodo di spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).
La Cmax di LYS006 è stata determinata con Phoenix WinNonlin (versione 8.0 o successiva).
Non sono stati utilizzati metodi per l'imputazione dei dati mancanti.
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pre-dose e post-dose (1, 2, 3 e 4 ore) ai giorni 29 e 57
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Pubblicazioni e link utili
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CADPT02A12001
- 2018-002692-17 (Numero EudraCT)
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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Prove cliniche su LYS006
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Novartis PharmaceuticalsCompletatoAcne infiammatoriaGermania, Stati Uniti, Ungheria, Francia, Cechia, Olanda
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Novartis PharmaceuticalsTerminatoColite, ulcerosaFederazione Russa, Cechia, Bulgaria, Germania, Polonia, Slovacchia
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Novartis PharmaceuticalsAttivo, non reclutanteIdradenite SuppurativaStati Uniti, Germania, Olanda, Austria, Francia, Belgio, Danimarca, Spagna, Ungheria, Cechia, Islanda