Valutazione quantitativa della disfagia nell'atrofia muscolare spinale (DYS-SMA)

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare autosomica recessiva progressiva caratterizzata da una degenerazione prematura del 2° motoneurone e da un ampio fenotipo. La SMA deriva da mutazioni bialleliche nel gene SMN1 in 5q13. SMN1 codifica per la proteina SMN che è essenziale per il corretto funzionamento delle cellule delle corna anteriori. L'incidenza stimata è di 1 ogni 6000-11000 nati. La classificazione della SMA si basa sull'età di insorgenza dei sintomi e sulla massima funzione motoria raggiunta. I pazienti SMA1 sviluppano sintomi entro i primi 6 mesi di vita e non riescono a stare seduti senza supporto. I pazienti SMA2 in genere mostrano i primi sintomi da 6 a 18 mesi e non imparano mai a camminare. I pazienti SMA3 mostrano i primi segni clinici dopo i 18 mesi di età e riescono a camminare. Raramente i pazienti sviluppano i primi sintomi in età adulta (SMA4). Mentre i difetti in SMN1 sono la causa della SMA, la gravità della malattia è correlata al numero di copie di SMN2, un gene paralogo situato accanto a SMN1 che differisce da SMN1 solo per 5 nucleotidi. Ciò si traduce in un difetto di splicing che riduce la quantità di proteina SMN prodotta da una copia di SMN2 a circa il 10%.

Le caratteristiche cliniche della SMA sono la debolezza muscolare progressiva e l'atrofia muscolare. Deformità scoliotiche, contratture, ridotto controllo della testa, chiusura limitata della mascella, difficoltà di tosse e ridotta clearance delle secrezioni tracheali sono problemi comuni. In molti pazienti, la debolezza muscolare bulbare, inclusa la disfagia, rappresenta una grande sfida diagnostica e terapeutica.

Il trattamento della SMA è rimasto puramente sintomatico per molti decenni, ma questo è cambiato radicalmente negli ultimi anni, da quando sono stati sviluppati diversi agenti terapeutici mirati a correggere i meccanismi causali della malattia. Nusinersen, un oligonucleotide antisenso che modifica lo splicing SMN2, è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa. Onasemnogene abeparvovec, una terapia genica mediata da AAV9, fornisce ai pazienti copie intatte di SMN1 ed è stata autorizzata anche negli Stati Uniti e in Europa. Infine, Risdiplam, un modificatore di splicing orale che agisce su SMN2, è stato approvato negli Stati Uniti ed è attualmente disponibile in Germania per i pazienti SMA1 e 2 attraverso un programma di uso compassionevole. I dati di due studi recenti, FIREFISH (SMA1) e SUNFISH (SMA2/3) hanno mostrato miglioramenti significativi nelle funzioni motorie e bulbari nei soggetti trattati con Risdiplam.

Sebbene queste nuove terapie modificheranno sostanzialmente il decorso della malattia e miglioreranno la prognosi della SMA, il trattamento dei sintomi clinici e la loro diagnosi rimarranno impegnativi. Disfagia di grado variabile che spesso richiede l'alimentazione artificiale per prevenire la malnutrizione e il basso peso corporeo si verifica in tutti i tipi di SMA. Scarsa suzione, difficoltà di deglutizione e mobilizzazione inadeguata delle mucose con aumentato rischio di aspirazione e polmonite sono frequenti nella SMA1, mentre la mobilità e l'apertura della mandibola limitate e la debolezza dei muscoli della mandibola sono comuni nella SMA2 e 3. Complessivamente, la disfagia rappresenta un importante fattore di morbilità nella SMA e un'adeguata diagnosi e cura di questo sintomo sono essenziali per mantenere la qualità della vita. Per raggiungere questo obiettivo, è necessaria l'applicazione di metodi e scale diagnostici convalidati. Ma fino ad ora, sono stati registrati solo pochi studi retrospettivi con un piccolo numero di pazienti o case report riguardanti la disfagia nella SMA e non sono state applicate valutazioni standardizzate utilizzando test convalidati. Inoltre, nessuno studio più ampio ha analizzato sistematicamente quali percentuali di pazienti SMA1, 2 e 3 soffrono di disfagia e non sono disponibili dati sulla gravità della disfagia nei singoli tipi. Inoltre, non è noto quali effetti abbiano sulla deglutizione i nuovi agenti terapeutici.

La valutazione endoscopica flessibile della deglutizione (FEES) è il gold standard dell'imaging della deglutizione, ma non è stata ancora utilizzata in modo completo e prospettico per l'analisi del processo di deglutizione nella SMA. Nei pazienti con disfagia neurogena, i punteggi di gravità della disfagia convalidati in tandem con FEES sono utilizzati da molti anni e consentono la diagnosi precoce e una migliore gestione dei disturbi della deglutizione.