Uno studio su THE-630 in pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati (GIST)

Criteri chiave di inclusione:

• Paziente maschio o femmina ≥ 18 anni di età.

• Per le coorti della fase di escalation della dose (fase 1):

  • Avere un GIST non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
  • Sono progrediti o sono intolleranti alla terapia con imatinib e hanno anche ricevuto almeno 1 dei seguenti: sunitinib, regorafenib, ripretinib o avapritinib.

• Per le coorti della fase di espansione (fase 2):

  • Coorte 1:

    • Avere un GIST non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
    • Sono progrediti o sono intolleranti a imatinib, sunitinib, regorafenib e ripretinib.

  • Coorte 2:

    • Avere un GIST non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
    • Sono progrediti o sono intolleranti a imatinib e sunitinib. I pazienti in questa coorte possono aver ricevuto fino a 1 linea aggiuntiva di terapia nel setting avanzato/metastatico.

  • Coorte 3:

    • Avere un GIST non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
    • Sono progrediti o sono intolleranti a imatinib (anche nel contesto adiuvante).
    • Non hanno ricevuto terapia sistemica aggiuntiva per GIST avanzato.
• Avere almeno 1 lesione misurabile come definito da RECIST 1.1 modificato
• Disporre di tessuto per biopsia tumorale archiviato o nuovo da sottoporre al test mutazionale.
• Avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo come definito dal protocollo.

• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, sottoporsi a un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta (β-hCG) su siero o urina entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

  o Nota: le pazienti di sesso femminile in età non fertile (postmenopausa; isterectomia; salpingectomia bilaterale; o ovariectomia bilaterale) non richiedono un test di gravidanza.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace con i loro partner sessuali durante il periodo di somministrazione e per un periodo di almeno 30 giorni dopo la fine del trattamento. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono concordare che si asterranno da rapporti eterosessuali o useranno preservativi e che i loro partner useranno metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di somministrazione fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Tutte le tossicità della terapia precedente si sono risolte a ≤ grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) del National Cancer Institute, o si sono risolte al basale, al momento della prima dose del farmaco in studio. Nota: l'alopecia di grado >1 correlata al trattamento, la neuropatia periferica di grado 2 correlata al trattamento e l'ipotiroidismo di grado 2 correlato al trattamento con una dose stabile di terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo sono consentiti se ritenuti irreversibili.

Criteri chiave di esclusione:

• - Ricevuta terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia citotossica, agente sperimentale, anticorpi monoclonali antineoplastici o immunoterapia) meno di 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti noti per essere sia KIT che PDGFRA wild-type.
• - Radioterapia ricevuta entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Sono consentite procedure chirurgiche minori come il posizionamento del catetere venoso centrale o la biopsia minimamente invasiva.
• Avere metastasi del sistema nervoso centrale note non trattate o attive.
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che dimostra l'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec allo screening o storia di sindrome del QTc lungo.

• Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, inclusi, ma non limitati a:

  • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classi II-IV della New York Heart Association) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Aritmia atriale clinicamente significativa, non controllata (come determinato dallo sperimentatore)
  • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare
  • - Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Ipertensione incontrollata all'ingresso nello studio. I pazienti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa.
• Avere un'infezione incontrollata attiva, inclusa, ma non limitata a, la necessità di antibiotici per via endovenosa.
• Qualsiasi sanguinamento attivo escluso sanguinamento emorroidario o gengivale.
• Per i pazienti con un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con conta delle cellule T CD4+ <350 cellule/uL o anamnesi di infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi. I pazienti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) stabilita per almeno 4 settimane e avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento.
• Ha conosciuto un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV), come evidenziato dalla carica virale rilevabile (HBV-DNA o HCV-RNA, rispettivamente). Il rischio di riattivazione dell'HBV deve essere considerato in tutti i pazienti e la necessità di una profilassi anti-HBV deve essere attentamente valutata. I pazienti con infezione cronica da HBV con anamnesi di malattia attiva che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV devono essere sottoposti a terapia antivirale soppressiva per essere idonei all'arruolamento. Sono idonei i pazienti HCV Ab positivi ma HCV RNA negativi a causa di un precedente trattamento o risoluzione naturale. I pazienti in trattamento concomitante per l'HCV al momento dell'arruolamento sono ammessi se HCV RNA negativi.
• Incinta o allattamento.
• Sono ammessi pazienti con tumori maligni precedenti o concomitanti diversi dal GIST, tranne nel caso in cui, a giudizio dello sperimentatore, la storia naturale o il trattamento dell'altro tumore maligno possa potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del farmaco in studio.
• Avere qualsiasi condizione o malattia che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco.