Eine Studie zu THE-630 bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

Wichtige Einschlusskriterien:

• Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre alt.

• Für Kohorten der Dosiseskalationsphase (Phase 1):

  • Haben histologisch oder zytologisch bestätigten inoperablen oder metastasierten GIST.
  • Fortschreiten oder Intoleranz gegenüber einer Imatinib-Therapie und außerdem mindestens 1 der folgenden Arzneimittel erhalten haben: Sunitinib, Regorafenib, Ripretinib oder Avapritinib.

• Für Kohorten der Expansionsphase (Phase 2):

  • Kohorte 1:

    • Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler oder metastasierter GIST.
    • Fortschreiten oder Intoleranz gegenüber Imatinib, Sunitinib, Regorafenib und Ripretinib haben.

  • Kohorte 2:

    • Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler oder metastasierter GIST.
    • Fortschreiten oder Intoleranz gegenüber Imatinib und Sunitinib haben. Patienten in dieser Kohorte dürfen bis zu 1 zusätzliche Therapielinie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting erhalten haben.

  • Kohorte 3:

    • Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler oder metastasierter GIST.
    • Fortschreitende Behandlung mit Imatinib oder Intoleranz gegenüber Imatinib (auch in der adjuvanten Behandlung).
    • Keine zusätzliche systemische Therapie für fortgeschrittenen GIST erhalten haben.
• Haben Sie mindestens 1 messbare Läsion gemäß der Definition von modifiziertem RECIST 1.1
• Halten Sie archiviertes oder neues Tumorbiopsiegewebe bereit, um es für Mutationstests einzureichen.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben.
• Ausreichende Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion wie im Protokoll definiert.

• Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

  o Hinweis: Patientinnen im nicht gebärfähigen Alter (postmenopausal; Hysterektomie; bilaterale Salpingektomie; oder bilaterale Oophorektomie) benötigen keinen Schwangerschaftstest.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Dosierungsperiode und für einen Zeitraum von mindestens 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung mit ihren Sexualpartnern anzuwenden. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, dass sie auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder Kondome verwenden und ihre Partner während des Dosierungszeitraums bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Alle Toxizitäten aus der vorherigen Therapie sind zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangswert abgeklungen. Hinweis: Eine behandlungsbedingte Alopezie > 1. Grades, eine behandlungsbedingte periphere Neuropathie 2. Grades und eine behandlungsbedingte Hypothyreose 2. Grades sind unter einer stabilen Dosis einer Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie zulässig, wenn sie als irreversibel gelten.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Erhaltene systemische Krebstherapie (einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Prüfpräparat, antineoplastischer monoklonaler Antikörper oder Immuntherapie) weniger als 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie sowohl KIT- als auch PDGFRA-Wildtyp sind.
• Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder eine minimal-invasive Biopsie sind erlaubt.
• Sie haben bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen im Zentralnervensystem.
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das QT-Intervall zeigt, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms beim Screening oder Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms.

• Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klassen II-IV der New York Heart Association) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Klinisch signifikante, unkontrollierte atriale Arrhythmie (wie vom Prüfarzt festgestellt)
  • Jede Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien
  • Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Unkontrollierter Bluthochdruck bei Studieneintritt. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
• Haben Sie eine aktive unkontrollierte Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe.
• Jede aktive Blutung mit Ausnahme von Hämorrhoiden- oder Zahnfleischbluten.
• Bei Patienten mit einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer CD4+-T-Zellzahl von <350 Zellen/µl oder einer Vorgeschichte mit einer opportunistischen Infektion, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, innerhalb der letzten 12 Monate. Patienten mit einer HIV-Infektion sollten mindestens 4 Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und vor der Aufnahme eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen.
• Hat eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), nachgewiesen durch die nachweisbare Viruslast (HBV-DNA bzw. HCV-RNA). Das Risiko einer HBV-Reaktivierung sollte bei allen Patienten berücksichtigt werden und die Notwendigkeit einer Anti-HBV-Prophylaxe sollte sorgfältig geprüft werden. Patienten mit chronischer HBV-Infektion mit aktiver Vorgeschichte, die die Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, sollten eine supprimierende antivirale Therapie erhalten, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen. Patienten, die HCV-Ak-positiv, aber HCV-RNA-negativ aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung sind, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die zum Zeitpunkt der Registrierung gleichzeitig mit HCV behandelt werden, sind zugelassen, wenn sie HCV-RNA-negativ sind.
• Schwanger oder stillend.
• Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankungen außer GIST sind erlaubt, außer in dem Fall, in dem nach Ansicht des Prüfarztes die natürliche Vorgeschichte oder Behandlung der anderen malignen Erkrankung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Studienmedikaments zu beeinträchtigen.
• Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.