Исследование THE-630 у пациентов с прогрессирующими гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST)

Ключевые критерии включения:

• Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

• Для когорт фазы повышения дозы (этап 1):

  • Имеют гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую ГИСО.
  • Прогрессирование или непереносимость терапии иматинибом, а также получение по крайней мере 1 из следующих препаратов: сунитиниб, регорафениб, рипретиниб или авапритиниб.

• Для когорт фазы расширения (этап 2):

  • Группа 1:

    • Имеют гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую ГИСО.
    • Прогресс или непереносимость иматиниба, сунитиниба, регорафениба и рипретиниба.

  • Когорта 2:

    • Имеют гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую ГИСО.
    • Прогресс или непереносимость иматиниба и сунитиниба. Пациентам в этой когорте разрешено получить до 1 дополнительной линии терапии при запущенных/метастатических заболеваниях.

  • Когорта 3:

    • Имеют гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую ГИСО.
    • Прогресс или непереносимость иматиниба (в том числе при адъювантной терапии).
    • Не получали дополнительную системную терапию по поводу поздних ГИСО.
• Иметь как минимум 1 измеримое поражение, как определено в модифицированном RECIST 1.1.
• Имейте в наличии архивную или новую биоптатную ткань опухоли для отправки на мутационное тестирование.
• Иметь статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Адекватная функция почек, печени и костного мозга согласно протоколу.

• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

  o Примечание: пациенткам с недетородным потенциалом (в постменопаузе, гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии) тест на беременность не требуется.

• Пациентки детородного возраста должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать высокоэффективную форму контрацепции со своими половыми партнерами в течение периода дозирования и в течение не менее 30 дней после окончания лечения. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны согласиться с тем, что они будут воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презервативы, а их партнеры будут использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода дозирования, по крайней мере, в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Все проявления токсичности, вызванные предшествующей терапией, уменьшились до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v5.0) или уменьшились до исходного уровня во время приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание: связанная с лечением алопеция > 1 степени, связанная с лечением периферическая невропатия 2 степени и связанный с лечением гипотиреоз 2 степени при стабильной дозе заместительной терапии гормонами щитовидной железы разрешены, если они признаны необратимыми.

Ключевые критерии исключения:

• Получал системную противораковую терапию (включая цитотоксическую химиотерапию, исследуемый агент, противоопухолевые моноклональные антитела или иммунотерапию) менее чем за 5 периодов полувыведения или за 14 дней (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
• Известно, что пациенты относятся как к KIT, так и к дикому типу PDGFRA.
• Получил лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Допускаются небольшие хирургические вмешательства, такие как установка центрального венозного катетера или малоинвазивная биопсия.
• Известны нелеченые или активные метастазы в ЦНС.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, демонстрирующая интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс при скрининге, или наличие в анамнезе синдрома удлиненного интервала QTc.

• Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Клинически значимая неконтролируемая предсердная аритмия (по определению исследователя)
  • Любая история желудочковой аритмии
  • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия при включении в исследование. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Наличие активной неконтролируемой инфекции, включая, помимо прочего, потребность во внутривенном введении антибиотиков.
• Любое активное кровотечение, за исключением геморроидального или кровоточивости десен.
• Для пациентов с известной инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), число CD4+ Т-клеток <350 клеток/мкл или наличие в анамнезе оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев. Пациенты с ВИЧ-инфекцией должны получать установленную антиретровирусную терапию (АРТ) не менее 4 недель и иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в исследование.
• Имеет известную активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС), о чем свидетельствует определяемая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ или РНК ВГС соответственно). Риск реактивации ВГВ следует учитывать у всех пациентов и тщательно оценивать необходимость профилактики ВГВ. Пациенты с хронической инфекцией ВГВ с активным заболеванием в анамнезе, отвечающие критериям анти-ВГВ-терапии, должны получать супрессивную противовирусную терапию, чтобы иметь право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к HCV, но отрицательные по РНК HCV из-за предшествующего лечения или естественного излечения, имеют право на участие. Пациенты, получающие параллельное лечение ВГС на момент включения, допускаются, если РНК ВГС отрицательный.
• Беременные или кормящие грудью.
• Допускаются пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, отличными от GIST, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, естественное течение или лечение другого злокачественного новообразования могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата.
• Иметь какое-либо состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности препарата.