Een studie van THE-630 bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)

Belangrijkste opnamecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar.

• Voor dosisescalatiefasecohorten (fase 1):

  • Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben.
  • Zijn gevorderd op of zijn intolerant voor imatinib-therapie en hebben ook ten minste 1 van de volgende gekregen: sunitinib, regorafenib, ripretinib of avapritinib.

• Voor uitbreidingsfasecohorten (fase 2):

  • Cohort 1:

    • Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben.
    • Gevorderd zijn op of intolerant zijn voor imatinib, sunitinib, regorafenib en ripretinib.

  • Cohort 2:

    • Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben.
    • Gevorderd zijn op of intolerant zijn voor imatinib en sunitinib. Patiënten in dit cohort mogen maximaal 1 extra therapielijn hebben gekregen in de gevorderde/gemetastaseerde setting.

  • Cohort 3:

    • Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of gemetastaseerde GIST hebben.
    • Gevorderd zijn op of intolerant zijn voor imatinib (ook in de adjuvante setting).
    • Geen aanvullende systemische therapie hebben gekregen voor gevorderde GIST.
• Minstens 1 meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door gewijzigde RECIST 1.1
• Zorg dat u gearchiveerd of nieuw tumorbiopsieweefsel beschikbaar hebt om in te dienen voor mutatietesten.
• Heb de prestatiestatus (PS) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2.
• Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd in het protocol.

• Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd: een negatieve serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  o Opmerking: vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden (postmenopauzaal; hysterectomie; bilaterale salpingectomie; of bilaterale ovariëctomie) hebben geen zwangerschapstest nodig.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele omgang of een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners tijdens de doseringsperiode en gedurende een periode van ten minste 30 dagen na het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen dat zij zich zullen onthouden van heteroseksuele gemeenschap of condooms zullen gebruiken en dat hun partners zeer effectieve anticonceptiemethoden zullen gebruiken tijdens de doseringsperiode tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Alle toxiciteiten van eerdere therapie zijn verminderd tot ≤ graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0), of zijn opgelost tot baseline, op het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: behandelingsgerelateerde graad >1 alopecia, behandelingsgerelateerde graad 2 perifere neuropathie en behandelingsgerelateerde graad 2 hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildklierhormoonsubstitutietherapie zijn toegestaan ​​indien deze onomkeerbaar worden geacht.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Systemische antikankertherapie (waaronder cytotoxische chemotherapie, onderzoeksmiddel, antineoplastische monoklonale antilichamen of immunotherapie) minder dan 5 halfwaardetijden of 14 dagen (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze zowel KIT- als PDGFRA-wildtype zijn.
• Radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Kleine chirurgische ingrepen zoals plaatsing van een centraal veneuze katheter of minimaal invasieve biopsie zijn toegestaan.
• Onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel hebben gekend.
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) dat het QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >470 msec bij screening aantoont, of een voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom.

• Een significante, ongecontroleerde of actieve hart- en vaatziekten hebben, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Klinisch significante, ongecontroleerde atriale aritmie (zoals bepaald door de onderzoeker)
  • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie
  • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Ongecontroleerde hypertensie bij aanvang van de studie. Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te houden.
• Een actieve ongecontroleerde infectie hebben, inclusief, maar niet beperkt tot, de behoefte aan intraveneuze antibiotica.
• Elke actieve bloeding met uitzondering van aambei- of tandvleesbloeding.
• Voor patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), een CD4+ T-celtelling <350 cellen/uL of een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden. Patiënten met een HIV-infectie moeten gedurende ten minste 4 weken op de gebruikelijke antiretrovirale therapie (ART) staan ​​en een HIV-virale belasting van minder dan 400 kopieën/ml hebben voordat ze worden opgenomen.
• Heeft een bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV), zoals blijkt uit een detecteerbare virale belasting (respectievelijk HBV-DNA of HCV-RNA). Het risico op HBV-reactivering moet bij alle patiënten worden overwogen en de noodzaak van anti-HBV-profylaxe moet zorgvuldig worden beoordeeld. Patiënten met een chronische HBV-infectie met een voorgeschiedenis van actieve ziekte die voldoen aan de criteria voor anti-HBV-therapie, moeten een onderdrukkende antivirale therapie ondergaan om in aanmerking te komen voor inschrijving. Patiënten die HCV Ab-positief zijn maar HCV RNA-negatief als gevolg van eerdere behandeling of natuurlijke resolutie komen in aanmerking. Patiënten die op het moment van inschrijving gelijktijdig met HCV worden behandeld, zijn toegestaan ​​als HCV-RNA negatief is.
• Zwanger of borstvoeding.
• Patiënten met eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan GIST zijn toegestaan, behalve in het geval dat, naar de mening van de onderzoeker, het natuurlijke beloop of de behandeling van de andere maligniteit de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren.
• Een aandoening of ziekte hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel kan verstoren.