Un estudio de THE-630 en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzados

Criterios clave de inclusión:

• Paciente masculino o femenino ≥ 18 años de edad.

• Para cohortes de fase de escalada de dosis (fase 1):

  • Tener un GIST irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
  • Han progresado o son intolerantes a la terapia con imatinib y también han recibido al menos 1 de los siguientes: sunitinib, regorafenib, ripretinib o avapritinib.

• Para cohortes de fase de expansión (fase 2):

  • Cohorte 1:

    • Tener un GIST irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
    • Han progresado o son intolerantes a imatinib, sunitinib, regorafenib y ripretinib.

  • Cohorte 2:

    • Tener un GIST irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
    • Han progresado o son intolerantes a imatinib y sunitinib. Se permite que los pacientes de esta cohorte hayan recibido hasta 1 línea adicional de terapia en el entorno avanzado/metastásico.

  • Cohorte 3:

    • Tener un GIST irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
    • Han progresado o son intolerantes a imatinib (incluso en el entorno adyuvante).
    • No haber recibido terapia sistémica adicional para GIST avanzado.
• Tener al menos 1 lesión medible según lo definido por RECIST 1.1 modificado
• Tener tejido de biopsia tumoral nuevo o de archivo disponible para enviarlo a pruebas de mutación.
• Tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada según lo definido por el protocolo.

• Para las pacientes en edad fértil, tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  o Nota: las pacientes en edad fértil (posmenopáusicas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) no requieren una prueba de embarazo.

• Las pacientes en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz con sus parejas sexuales durante el período de dosificación y durante un período de al menos 30 días después de finalizar el tratamiento. Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar que se abstendrán de tener relaciones heterosexuales o usarán condones y que sus parejas usarán métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de dosificación hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Todas las toxicidades de la terapia anterior se han resuelto a ≤ grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0), o se han resuelto al valor inicial, en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: la alopecia de grado >1 relacionada con el tratamiento, la neuropatía periférica de grado 2 relacionada con el tratamiento y el hipotiroidismo de grado 2 relacionado con el tratamiento con una dosis estable de terapia de reemplazo de hormona tiroidea están permitidos si se consideran irreversibles.

Criterios clave de exclusión:

• Recibió terapia anticancerosa sistémica (que incluye quimioterapia citotóxica, agente en investigación, anticuerpos monoclonales antineoplásicos o inmunoterapia) menos de 5 semividas o 14 días (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que se sabe que son tanto KIT como PDGFRA de tipo salvaje.
• Recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de un catéter venoso central o una biopsia mínimamente invasiva.
• Tener metástasis conocidas en el sistema nervioso central no tratadas o activas.
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que demuestra un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg en la selección, o antecedentes de síndrome de QTc largo.

• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye, entre otras:

  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clases II-IV de la New York Heart Association) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Arritmia auricular no controlada clínicamente significativa (según lo determinado por el investigador)
  • Cualquier antecedente de arritmia ventricular
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Hipertensión no controlada al ingreso al estudio. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
• Tiene una infección activa no controlada, que incluye, entre otros, el requisito de antibióticos intravenosos.
• Cualquier sangrado activo, excepto el sangrado hemorroidal o de las encías.
• Para los pacientes con una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tienen recuentos de células T CD4+ <350 células/uL o antecedentes de infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses. Los pacientes con infección por VIH deben recibir terapia antirretroviral (TAR) establecida durante al menos 4 semanas y tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción.
• Tiene una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), como lo demuestra la carga viral detectable (ADN-VHB o ARN-VHC, respectivamente). Se debe considerar el riesgo de reactivación del VHB en todos los pacientes y se debe evaluar cuidadosamente la necesidad de profilaxis anti-VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB con antecedentes de enfermedad activa que cumplen los criterios para la terapia anti-VHB deben recibir una terapia antiviral supresora para ser elegibles para la inscripción. Los pacientes que son VHC Ab positivos pero VHC ARN negativos debido a un tratamiento previo o resolución natural son elegibles. Se permiten pacientes en tratamiento simultáneo contra el VHC en el momento de la inscripción si el ARN del VHC es negativo.
• Embarazada o amamantando.
• Se permiten pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes que no sean GIST, excepto en el caso en que, en opinión del investigador, la evolución natural o el tratamiento de la otra neoplasia maligna tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del fármaco del estudio.
• Tener alguna condición o enfermedad que, a juicio del Investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de la seguridad del medicamento.