En undersøgelse af THE-630 hos patienter med avancerede gastrointestinale stromale tumorer (GIST)

Nøgleinklusionskriterier:

• Mandlig eller kvindelig patient ≥ 18 år.

• For dosiseskaleringsfasekohorter (fase 1):

  • Har histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel eller metastatisk GIST.
  • Har udviklet sig på eller er intolerant over for imatinib-behandling og har også modtaget mindst 1 af følgende: sunitinib, regorafenib, ripretinib eller avapritinib.

• For ekspansionsfasekohorter (fase 2):

  • Kohorte 1:

    • Har histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel eller metastatisk GIST.
    • Har udviklet sig på eller er intolerant over for imatinib, sunitinib, regorafenib og ripretinib.

  • Kohorte 2:

    • Har histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel eller metastatisk GIST.
    • Har udviklet sig eller er intolerant over for imatinib og sunitinib. Patienter i denne kohorte må have modtaget op til 1 yderligere behandlingslinje i avanceret/metastatisk indstilling.

  • Kohorte 3:

    • Har histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel eller metastatisk GIST.
    • Har udviklet sig eller er intolerant over for imatinib (inklusive i adjuverende indstilling).
    • Har ikke modtaget yderligere systemisk behandling for fremskreden GIST.
• Har mindst 1 målbar læsion som defineret af modificeret RECIST 1.1
• Hav arkivmateriale eller nyt tumorbiopsivæv tilgængeligt til at indsende til mutationstest.
• Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-2.
• Tilstrækkelig nyre-, lever- og knoglemarvsfunktion som defineret af protokollen.

• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, få en negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  o Bemærk: kvindelige patienter i ikke-fertil alder (postmenopausal; hysterektomi; bilateral salpingektomi; eller bilateral ooforektomi) behøver ikke en graviditetstest.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge en yderst effektiv præventionsform med deres seksuelle partnere under doseringsperioden og i en periode på mindst 30 dage efter endt behandling. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere, at de vil afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondomer, og deres partnere vil bruge højeffektive svangerskabsforebyggende metoder under doseringsperioden indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Alle toksiciteter fra tidligere behandling er forsvundet til ≤ grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0), eller er forsvundet til baseline på tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Behandlingsrelateret grad >1 alopeci, behandlingsrelateret grad 2 perifer neuropati og behandlingsrelateret grad 2 hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideahormonerstatningsterapi er tilladt, hvis det anses for irreversibelt.

Nøgleekskluderingskriterier:

• Modtog systemisk anticancerterapi (inklusive cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmiddel, antineoplastiske monoklonale antistoffer eller immunterapi) mindre end 5 halveringstider eller 14 dage (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der vides at være både KIT- og PDGFRA-vildtype.
• Modtog strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Mindre kirurgiske indgreb såsom placering af centralt venekateter eller minimalt invasiv biopsi er tilladt.
• Har kendt ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet.
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der viser QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek ved screening eller historie med langt QTc-syndrom.

• Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Klinisk signifikant, ukontrolleret atriearytmi (som bestemt af investigator)
  • Enhver historie med ventrikulær arytmi
  • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet
  • Ukontrolleret hypertension ved studiestart. Patienter med hypertension bør være under behandling, når undersøgelsen starter for at kontrollere blodtrykket.
• Har en aktiv ukontrolleret infektion, herunder, men ikke begrænset til, kravet om intravenøs antibiotika.
• Enhver aktiv blødning undtagen hæmoride- eller tandkødsblødning.
• For patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, har CD4+ T-celletal <350 celler/uL eller historie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder. Patienter med HIV-infektion bør være i etableret antiretroviral behandling (ART) i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning på mindre end 400 kopier/ml før indskrivning.
• Har kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion, hvilket fremgår af påviselig viral belastning (henholdsvis HBV-DNA eller HCV-RNA). Risikoen for HBV-reaktivering bør overvejes hos alle patienter, og behovet for anti-HBV-profylakse bør vurderes nøje. Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sygdom i anamnesen, som opfylder kriterierne for anti-HBV-behandling, bør være i suppressiv antiviral behandling for at være berettiget til optagelse. Patienter, der er HCV Ab-positive, men HCV-RNA-negative på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning, er kvalificerede. Patienter i samtidig HCV-behandling på indskrivningstidspunktet er tilladt, hvis HCV RNA negativ.
• Gravid eller ammende.
• Patienter med tidligere eller samtidige maligniteter andre end GIST er tilladt, undtagen i de tilfælde, hvor den naturlige historie eller behandlingen af ​​den anden malignitet efter investigatorens opfattelse har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Har nogen tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​lægemidlets sikkerhed.