Consegna abilitata alla pressione di SD-101 con blocco del checkpoint per tumori epatici primari

Criterio di inclusione:

1. 18 anni di età o più con carcinoma epatocellulare localmente avanzato, metastatico o non resecabile o colangiocarcinoma intraepatico, con diagnosi confermata da analisi radiologiche, istologiche o citologiche o caratteristiche cliniche secondo l'American Association for the Study of Liver Diseases.
2. Ricevuto in precedenza 1 linea di terapia standard per cancro al fegato e con malattia misurabile persistente o progressiva, come definito da RECIST versione 1.1, che non è suscettibile di terapie curative
3. Punteggio del performance status di 0 o 1 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (i punteggi vanno da 0 a 5, con numeri più alti che riflettono una maggiore disabilità)
4. Designazione della classe da A a B7 sulla scala della funzionalità epatica di Child-Pugh (una scala a tre categorie [A, B o C], con C che indica la più grave compromissione della funzionalità epatica)
5. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo.
6. - Ha confermato radiograficamente, istologicamente o citologicamente HCC o ICC con malattia solo epatica o dominante epatica. Il fegato dominante sarà definito come malattia intraepatica che rappresenta la più grande frazione della malattia.
7. In grado di comprendere lo studio e fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio
8. Non ha ricevuto in precedenza chemioterapia citotossica, terapia mirata o radioterapia esterna nei 14 giorni precedenti a C1D1

9. Non ha mai ricevuto una precedente terapia HAI embolica con materiale embolico permanente.

   Nota: una precedente terapia di HAI embolica con materiale embolico permanente non sarà esclusa se, dopo questa terapia, i vasi bersaglio non sono occlusi e i tumori sono perfusi in base all'imaging di screening del paziente.

   È consentita una precedente resezione chirurgica o ablazione con radiofrequenza della malattia epatica oligometastatica. Le lesioni epatiche che hanno ricevuto terapie ablative non devono essere considerate lesioni bersaglio a meno che non siano chiaramente progredite dopo la terapia o abbiano un tumore vitale alla RM o alla TC con mezzo di contrasto.

10. Non ha precedenti o altre neoplasie concomitanti a meno che la neoplasia non sia clinicamente insignificante, non sia richiesto alcun trattamento in corso e il paziente sia clinicamente stabile
11. Ha una malattia misurabile nel fegato secondo i criteri RECIST v.1.1
12. Ha un'aspettativa di vita di> 3 mesi allo screening come stimato dallo sperimentatore
13. Ha un intervallo QTc ≤480 msec
14. Tutta la tossicità correlata al farmaco associata clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore) da precedente terapia antitumorale deve essere risolta (al grado ≤1 o al livello pretrattamento del paziente) prima della somministrazione del trattamento in studio (l'alopecia di grado 2 e le endocrinopatie controllate con la terapia sostitutiva sono consentito).

15. Ha una funzione d'organo adeguata allo screening come evidenziato da:

    • Conta piastrinica >80.000/μL
    • Emoglobina ≥8,0 g/dL
    • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2.000/μL
    • Creatinina sierica ≤2,0 mg/dL a meno che la clearance della creatinina misurata non sia ≥30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.
    • Bilirubina totale e diretta ≤2,0 × il limite superiore della norma (ULN) e fosfatasi alcalina ≤5 × ULN. Per i pazienti con malattia di Gilbert documentata, è consentita la bilirubina totale fino a 3,0 mg/dL.
    • ALT e AST ≤5 × ULN
    • Risultati del test del tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR) o del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) allo screening ≤1,5 ​​× ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono essere trattati con una dose stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio) Nota: i test di laboratorio con risultati di esclusione giudicati dallo sperimentatore non compatibili con lo stato clinico del paziente possono essere ripetuti una volta ai fini dell'idoneità.

16. Le donne in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento, o in post-menopausa, e avere un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della prima dose dell'intervento dello studio.

    • Le donne in età fertile devono accettare di astenersi dall'attività sessuale con partner maschi non sterilizzati, o se sessualmente attive con un partner maschio non sterilizzato devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening, durante lo studio e accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 100 giorni dopo la dose finale dell'intervento dello studio.
    • I maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una femmina in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la donazione di sperma dal giorno 1 durante lo studio e per 30 giorni dopo la dose finale dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto chemioterapia o un agente sperimentale entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima di C1D1.
2. Ha metastasi cerebrali attive e non trattate.
3. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV).
4. Ha una trombosi della vena porta principale o una grave ipertensione portale come definita da una storia di emorragia da varici o accumulo di ascite attiva refrattaria alla gestione medica
5. Ha più di 2/3 di sostituzione parenchimale da tumore di entrambi i lobi epatici.
6. Ha la cirrosi di classe Child-Pugh B 8-9 o C.

7. - Ha manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado 3 o superiore da una precedente terapia con CPI.

   Nota: i pazienti che hanno manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado 3 da una precedente terapia con CPI non saranno esclusi se tale evento avverso è successivamente tornato a un grado 1 per un minimo di 14 giorni.

8. Non può essere temporaneamente rimosso dalla terapia anticoagulante cronica.
9. Ha una storia di disturbi emorragici.
10. Presenta malattia da coronavirus attiva 2019 (COVID-19), altra grave infezione, inclusa un'infezione epatica, entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) incontrollata allo screening.
11. Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una malattia immuno-mediata. Diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno non sono esclusi.
12. Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore a qualsiasi livello di dose. Le terapie steroidee locali (ad es. farmaci otici, oftalmici, intrarticolari o inalatori) sono accettabili.
13. Ha una significativa malattia concomitante o intercorrente, disturbo psichiatrico o dipendenza da alcol o sostanze chimiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del monitor medico, comprometterebbero la loro sicurezza o conformità o interferirebbero con l'interpretazione dello studio.
14. Le donne che allattano sono escluse dalla partecipazione allo studio.
15. Ha ricevuto in precedenza SD-101.
16. Storia medica di ipersensibilità significativa, reazioni immuno-mediate gravi e irrisolte, gravi reazioni correlate all'infusione o reazione allergica agli agonisti TLR9 o agli agenti CPI a giudizio dello sperimentatore.
17. I pazienti che sono stati arruolati nella fase 1b dello studio non saranno idonei per l'arruolamento nella fase 2.