Toediening onder druk van SD-101 met checkpointblokkade voor primaire levertumoren

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder met lokaal gevorderd, gemetastaseerd of inoperabel hepatocellulair carcinoom of intrahepatisch cholangiocarcinoom, met de diagnose bevestigd door radiologische, histologische of cytologische analyse of klinische kenmerken volgens de American Association for the Study of Liver Diseases.
2. Eerder 1 lijn standaardtherapie ontvangen voor leverkanker en met aanhoudende of progressieve meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1, die niet vatbaar is voor curatieve therapieën
3. Prestatiestatusscore van 0 of 1 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (scores variëren van 0 tot 5, waarbij hogere cijfers een grotere handicap weerspiegelen)
4. Aanwijzing van klasse A tot B7 op de Child-Pugh-leverfunctieschaal (een schaal met drie categorieën [A, B of C], waarbij C het ernstigste compromis van de leverfunctie aangeeft)
5. Adequate hematologische en orgaanfunctie.
6. Heeft radiografisch, histologisch of cytologisch bevestigd HCC of ICC met alleen leverziekte of leverdominante ziekte. Leverdominant zal worden gedefinieerd als intrahepatische ziekte die het grootste deel van de ziekte vertegenwoordigt.
7. In staat om de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan enige studieprocedures
8. Heeft niet eerder cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie of uitwendige bestraling gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1

9. Heeft nog nooit eerder embolische HAI-therapie met permanent emboliemateriaal gekregen.

   Opmerking: Eerdere embolische HAI-therapie met permanent embolisch materiaal zal niet worden uitgesloten als na deze therapie de doelvaten niet worden afgesloten en tumoren worden geperfuseerd op basis van de screeningsbeeldvorming van de patiënt.

   Voorafgaande chirurgische resectie of radiofrequente ablatie van oligometastatische leverziekte is toegestaan. Leverlaesies die ablatieve therapieën hebben ondergaan, mogen niet als doellaesies worden beschouwd, tenzij ze duidelijk zijn gevorderd sinds de therapie of een levensvatbare tumor hebben op contrastversterkte MRI of CT.

10. Heeft geen voorgeschiedenis van of andere gelijktijdige maligniteit, tenzij de maligniteit klinisch onbeduidend is, er geen lopende behandeling nodig is en de patiënt klinisch stabiel is
11. Heeft een meetbare ziekte in de lever volgens de criteria van RECIST v.1.1
12. Heeft een levensverwachting van >3 maanden bij screening zoals geschat door de onderzoeker
13. Heeft een QTc-interval ≤480 msec
14. Alle geassocieerde klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) geneesmiddelgerelateerde toxiciteit van eerdere kankertherapie moet worden opgelost (tot graad ≤1 of het niveau van voorbehandeling van de patiënt) voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling (graad 2 alopecia en endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende therapie zijn toegestaan).

15. Heeft een adequate orgaanfunctie bij screening, zoals blijkt uit:

    • Aantal bloedplaatjes >80.000/μL
    • Hemoglobine ≥8,0 g/dl
    • Aantal witte bloedcellen (WBC) >2.000/μL
    • Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL tenzij de gemeten creatinineklaring ≥30 ml/min is, berekend met de Cockcroft-Gault-formule.
    • Totaal en direct bilirubine ≤2,0 × de bovengrens van normaal (ULN) en alkalische fosfatase ≤5 × ULN. Voor patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert is totaal bilirubine tot 3,0 mg/dL toegestaan.
    • ALAT en ASAT ≤5 × ULN
    • Testresultaten protrombinetijd/International Normalized Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) bij screening ≤1,5 ​​× ULN (dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie) Opmerking: Laboratoriumtesten met uitsluitingsresultaten die door de onderzoeker als niet-compatibel met de klinische status van de patiënt worden beoordeeld, kunnen eenmaal worden herhaald om in aanmerking te komen.

16. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten niet-zwanger zijn en geen borstvoeding geven, of postmenopauzaal zijn, en een negatief serum humaan choriongonadotrofine (hCG) zwangerschapstestresultaat hebben bij screening en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit met niet-gesteriliseerde mannelijke partners, of als ze seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ze ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf screening en ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 100 dagen te blijven gebruiken na de laatste dosis studie-interventie.
    • Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden en het vermijden van spermadonatie vanaf dag 1 gedurende het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie of een onderzoeksmiddel heeft gekregen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór C1D1.
2. Heeft actieve, onbehandelde hersenmetastasen.
3. Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
4. Heeft hoofdpoortadertrombose, of ernstige poortaderhypertensie zoals gedefinieerd door een voorgeschiedenis van varicesbloeding of actieve ascitesaccumulatie die ongevoelig is voor medische behandeling
5. Heeft meer dan 2/3 parenchymale vervanging door tumor van beide leverkwabben.
6. Heeft Child-Pugh klasse B 8-9 of C cirrose.

7. Heeft een graad 3 of hoger immuungerelateerde AE ​​ervaren van eerdere CPI-therapie.

   Opmerking: Patiënten die een graad 3 immuungerelateerde AE ​​hebben doorgemaakt tijdens eerdere CPI-therapie, worden niet uitgesloten als die AE sindsdien is hersteld tot graad 1 gedurende minimaal 14 dagen.

8. Is niet in staat om tijdelijk uit chronische antistollingstherapie te worden gehaald.
9. Heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen.
10. Heeft actieve coronavirusziekte 2019 (COVID-19), andere ernstige infectie, waaronder een leverinfectie, binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.
11. Heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte. Diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn niet exclusief.
12. Krijgt systemische corticosteroïden > 10 mg prednison per dag of equivalent of een andere immunosuppressieve medicatie op elk dosisniveau. Lokale therapieën met steroïden (bijv. otische, oogheelkundige, intra-articulaire of inhalatiemedicatie) zijn acceptabel.
13. Heeft een significante gelijktijdige of gelijktijdige ziekte, psychiatrische stoornis of alcohol- of chemische afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor, hun veiligheid of therapietrouw in gevaar zou kunnen brengen of de interpretatie van het onderzoek zou kunnen verstoren.
14. Vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
15. Heeft eerder SD-101 ontvangen.
16. Medische voorgeschiedenis van significante overgevoeligheid, ernstige en onopgeloste immuungemedieerde reacties, ernstige infusiegerelateerde reacties of allergische reactie op TLR9-agonisten of CPI-middelen naar het oordeel van de onderzoeker.
17. Patiënten die deelnamen aan het fase 1b-gedeelte van de studie komen niet in aanmerking voor deelname aan fase 2.