Trykaktiveret levering af SD-101 med kontrolpunktblokade for primære levertumorer

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller ældre med lokalt fremskredent, metastatisk eller inoperabelt hepatocellulært carcinom eller intrahepatisk kolangiocarcinom, med diagnosen bekræftet ved radiologiske, histologiske eller cytologiske analyser eller kliniske træk ifølge American Association for the Study of Liver Diseases.
2. Tidligere modtaget 1 linje af standardbehandling for leverkræft og med vedvarende eller progressiv målbar sygdom, som defineret af RECIST version 1.1, der ikke er modtagelig for helbredende behandlinger
3. Præstationsstatusscore på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen (score varierer fra 0 til 5, hvor højere tal afspejler større handicap)
4. Udpegning af klasse A til B7 på Child-Pugh leverfunktionsskalaen (en trekategoriskala [A, B eller C], hvor C angiver det alvorligste kompromittering af leverfunktionen)
5. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion.
6. Har radiografisk, histologisk eller cytologisk bekræftet HCC eller ICC med lever-only eller lever-dominant sygdom. Leverdominant vil blive defineret som intrahepatisk sygdom, der repræsenterer den største del af sygdommen.
7. Kunne forstå undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer
8. Har ikke modtaget tidligere cytotoksisk kemoterapi, målrettet terapi eller ekstern strålebehandling inden for 14 dage før C1D1

9. Har aldrig tidligere modtaget embolisk HAI-behandling med permanent embolisk materiale.

   Bemærk: Tidligere embolisk HAI-behandling med permanent embolisk materiale vil ikke være udelukkende, hvis målkarrene ikke er tillukket efter denne terapi, og tumorer perfunderes baseret på patientens screeningsbilleddannelse.

   Forudgående kirurgisk resektion eller radiofrekvensablation af oligometastatisk leversygdom er tilladt. Leverlæsioner, der modtog ablative behandlinger, bør ikke betragtes som mållæsioner, medmindre de er tydeligt fremskreden siden behandlingen eller har levedygtig tumor på kontrastforstærket MR eller CT.

10. Har ingen tidligere anamnese med eller anden samtidig malignitet, medmindre maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen igangværende behandling er påkrævet, og patienten er klinisk stabil
11. Har målbar sygdom i leveren iht. RECIST v.1.1 kriterier
12. Har en forventet levetid på >3 måneder ved screening som anslået af investigator
13. Har et QTc-interval ≤480 msek
14. Al associeret klinisk signifikant (efter investigators vurdering) lægemiddelrelateret toksicitet fra tidligere cancerterapi skal være løst (til grad ≤1 eller patientens forbehandlingsniveau) før administration af studiebehandlingen (grad 2 alopeci og endokrinopatier kontrolleret med substitutionsterapi er tilladt).

15. Har tilstrækkelig organfunktion ved screening som påvist af:

    • Blodpladetal >80.000/μL
    • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
    • Antal hvide blodlegemer (WBC) >2.000/μL
    • Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL, medmindre den målte kreatininclearance er ≥30 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gaults formel.
    • Total og direkte bilirubin ≤2,0 × den øvre grænse for normal (ULN) og alkalisk fosfatase ≤5 × ULN. For patienter med dokumenteret Gilberts sygdom tillades total bilirubin op til 3,0 mg/dL.
    • ALT og AST ≤5 × ULN
    • Protrombintid/International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) testresultater ved screening ≤1,5 ​​× ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i kl. mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention) Bemærk: Laboratorietests med ekskluderende resultater vurderet af investigator som ikke kompatible med patientens kliniske status, kan gentages én gang af hensyn til egnethed.

16. Kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende eller postmenopausale og have et negativt serum humant choriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultat ved screening og en negativ urin- eller serumgraviditetstest før den første dosis af undersøgelsesintervention.

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet med ikke-steriliserede mandlige partnere, eller hvis seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder fra screening under hele undersøgelsen og acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
    • Ikke-steriliserede mænd, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation fra dag 1 under hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget kemoterapi eller et forsøgsmiddel inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før C1D1.
2. Har aktiv, ubehandlet hjernemetastase.
3. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.
4. Har hovedportalvenetrombose eller svær portalhypertension som defineret ved en anamnese med varicealblødning eller aktiv ascitesakkumulering, der er modstandsdygtig over for medicinsk behandling
5. Har mere end 2/3 parenkymal erstatning med tumor i begge leverlapper.
6. Har Child-Pugh klasse B 8-9 eller C skrumpelever.

7. Har oplevet en grad 3 eller højere immunrelateret AE fra tidligere CPI-behandling.

   Bemærk: Patienter, der har oplevet en grad 3 immunrelateret AE fra tidligere CPI-behandling, vil ikke blive udelukket, hvis den AE siden er kommet sig til en grad 1 i mindst 14 dage.

8. Er ikke i stand til midlertidigt at blive fjernet fra kronisk antikoagulationsbehandling.
9. Har en historie med blødningsforstyrrelser.
10. Har aktiv coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), anden alvorlig infektion, herunder en leverinfektion, inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion ved screening.
11. Har aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller immunmedieret sygdom. Type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, er ikke udelukkende.
12. Modtager systemisk steroidbehandling >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende eller anden immunsuppressiv medicin på ethvert dosisniveau. Lokale steroidbehandlinger (f.eks. øre-, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin) er acceptable.
13. Har betydelig samtidig eller sammenfaldende sygdom, psykiatrisk lidelse eller alkohol- eller kemisk afhængighed, der efter investigator og/eller medicinsk monitor ville kompromittere deres sikkerhed eller compliance eller interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsen.
14. Ammende kvinder er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse.
15. Har tidligere modtaget SD-101.
16. Sygehistorie med betydelig overfølsomhed, alvorlige og uafklarede immunmedierede reaktioner, alvorlige infusionsrelaterede reaktioner eller allergisk reaktion på TLR9-agonister eller CPI-midler efter investigators vurdering.
17. Patienter, der var tilmeldt fase 1b-delen af ​​studiet, vil ikke være berettiget til at blive optaget i fase 2.