TT-702 in pazienti con tumori solidi avanzati. (CURATE)

Criterio di inclusione:

• Essere in grado di fornire il consenso informato ed essere in grado di collaborare con l'amministrazione, le procedure e il follow-up dell'IMP.
• Essere disposti a fornire campioni (sangue e tessuto) come richiesto.
• Consenso ad accedere a qualsiasi tessuto d'archivio disponibile.
• Consenso per campioni di biopsia tumorale fresca al basale e in prova (facoltativo per i pazienti nella fase di aumento della dose, obbligatorio per un minimo di otto pazienti in ciascuna coorte di espansione).
• L'aspettativa di vita stimata dall'investigatore è di almeno 12 settimane.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Di età pari o superiore a 16 anni al momento del consenso.
• Indici ematologici e biochimici entro gli intervalli specificati dal protocollo.
• Presenta progressione radiologica della malattia (e/o, nei pazienti con mCRPC, progressione del PSA secondo i criteri PCWG3) al momento dell'arruolamento nello studio.
• Livelli castrati di testosterone (<1,7 nmol/L (50 ng/dL) (solo pazienti mCRPC).

Fase I, fase di aumento della dose

• Fase I, Coorte 1M (coorte in monoterapia TT-702): qualsiasi tumore solido per il quale lo standard di cura è stato esaurito o è considerato inappropriato o rifiutato dal paziente.

Fase II (fase di espansione) - mCRPC

• I pazienti con mCRPC devono avere una malattia progressiva secondo i criteri PCWG3
• Precedente trattamento con un agente ormonale di nuova generazione
• Adenocarcinoma senza caratteristiche neuroendocrine predominanti o a piccole cellule

Fase II (fase di espansione) - TNBC

• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST Versione 1.1, che abbia avuto una progressione radiologica oggettiva durante o dopo l'ultima terapia.
• Negatività del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (colorazione IHC negativa [punteggio 0 o 1] o ibridazione in situ fluorescente negativa basata sulle linee guida e raccomandazioni dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) e determinata attraverso test locali nel laboratorio NHS all'interno dell'UKAS /ISO15198 ambito di accreditamento Nota: pazienti con diagnosi iniziale di carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale e/o HER2 positivo OPPURE pazienti metastatiche de novo con positivo per il recettore ormonale tumorale primario (debole positività o negatività ER e positività per il recettore del progesterone) considerate come non -clinicamente rilevanti sono eleggibili se la biopsia del tumore ottenuta da una recidiva locale o da una metastasi a distanza conferma la malattia del TNBC.
• Negatività del recettore degli estrogeni e del recettore del progesterone (<1% di cellule con colorazione positiva nel tumore invasivo) determinata localmente utilizzando i criteri IHC secondo i criteri dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.

Fase II (fase di espansione) - Tumori difettosi MMR/MSI

• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST Versione 1.1, che abbia avuto una progressione radiologica oggettiva durante o dopo l'ultima terapia.
• Precedente trattamento con un agente anti-morte programmata 1 (PD-1) o anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1), in monoterapia o in combinazione con altri agenti. Questo dovrebbe essere il trattamento precedente prima dell'ingresso nello studio.
• Diagnosi di MSI-H metastatico (definito come test di reazione a catena della polimerasi MSI con instabilità mostrata in ≥ 2 o ≥ 30% dei marcatori microsatelliti) o dMMR metastatico (definito come perdita dell'espressione di MLH1, MSH2, MSH6 e/o PMS2 rilevata) attraverso test locali nel laboratorio NHS nell'ambito dell'accreditamento UKAS/ISO15198.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia (eccetto frazioni singole per ragioni palliative), terapia endocrina durante le quattro settimane precedenti, immunoterapia e chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane precedenti per nitrosouree, mitomicina-C) prima di ricevere TT-702. Prima che il paziente riceva la prima dose di TT-702, è necessario un periodo di sospensione di 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve di qualsiasi altro medicinale sperimentale precedente (IMP), (nelle coorti di combinazione non è necessario alcun periodo di sospensione da PD- 1/PD-L1 e antagonisti dell'asse degli androgeni/recettore degli androgeni, questi agenti devono ancora essere definiti).
• Pazienti con manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti superiori a NCI-CTCAE V5.0 Grado 1. Fanno eccezione l'alopecia e qualsiasi manifestazione tossica in corso che, a parere dello sperimentatore e del consulente medico, non dovrebbe escludere il paziente.
• I pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche devono essere esclusi. I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (nelle quattro settimane precedenti all'ingresso nello studio) e che non necessitano di steroidi sono eleggibili per lo studio. Sono ammissibili anche i pazienti che sono stabili con anticonvulsivanti.
• Donne in età fertile (o già in gravidanza o in allattamento) a meno che non siano disposte ad aderire ai requisiti contraccettivi definiti dal protocollo.
• Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile a meno che non siano disposti ad aderire ai requisiti contraccettivi definiti dal protocollo.
• Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora ripreso.
• Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata. Possono partecipare i pazienti con precedente esposizione all'epatite C ma nessuna infezione in corso.
• Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Precedente trapianto di midollo osseo o ha subito una radioterapia estesa su più del 25% del midollo osseo entro otto settimane.
• Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, precedente storia di malattia cardiaca di classe II-IV (New York Heart Association), precedente storia di ischemia cardiaca clinicamente significativa, precedente storia di aritmia cardiaca clinicamente significativa o altra malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definita dal protocollo di sperimentazione.
• È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase I/II di TT-702. Sarebbe accettabile la partecipazione a uno studio osservazionale o a uno studio clinico interventistico che non comporta la somministrazione di un IMP e che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del consulente medico, non comporterebbe un onere inaccettabile per il paziente.
• Precedenti tumori maligni di altro tipo, oltre al carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina e al carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per cinque anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per lo studio.
• - Un'altra malattia significativa concomitante che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, malattie autoimmuni o deficienza immunitaria o altre malattie con fibrosi in atto (come sclerodermia, fibrosi polmonare, enfisema, neurofibromatosi, fibromatosi palmare/plantare), epatite alcolica, cirrosi e malattia epatica ereditaria, precedente trapianto di organi , diabete mellito non controllato o scarsamente controllato (ad esempio emoglobina A1c [HbA1c] > 10%) e pazienti con steatoepatite non alcolica.
• Storia di un evento avverso immuno-mediato di Grado 3 o superiore attribuito a una precedente immunoterapia antitumorale che ha portato all'interruzione permanente del precedente agente immunoterapeutico. Eventi avversi immuno-mediati correlati a una precedente terapia immunomodulante (diversa dall'endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o vitiligine stabile) che non si sono risolti completamente al basale o sono di gravità ≤ 2.
• Pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici (a parte le dosi sostitutive per l'endocrinopatia fino a un equivalente di 10 mg di prednisolone una volta al giorno). Sono consentiti steroidi topici o inalatori per malattie preesistenti.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti con anamnesi nota o sospetta di ipersensibilità o allergia al TT-702, ai suoi eccipienti (idrossipropilcellulosa, sodio lauril solfato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica e magnesio stearato) o TT-478 (noto anche come GS-6201 o CVT-6883) sono esclusi.
• I pazienti che assumono terapie che inibiscono o inducono il CYP3A devono essere esclusi.
• Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.