TT-702 hos pasienter med avanserte solide svulster. (CURATE)

Inklusjonskriterier:

• Kunne gi informert samtykke og være i stand til å samarbeide med IMP-administrasjon, prosedyrer og oppfølging.
• Vær villig til å gi prøver (blod og vev) etter behov.
• Samtykke til å få tilgang til tilgjengelig arkivvev.
• Samtykke for ferske tumorbiopsiprøver ved baseline og ved utprøving (valgfritt for pasienter i doseeskaleringsfasen, obligatorisk for minimum åtte pasienter i hver ekspansjonskohort).
• Forventet levealder estimert av etterforskeren til å være minst 12 uker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
• 16 år eller eldre på tidspunktet samtykket gis.
• Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor protokollens spesifiserte områder.
• Har radiologisk sykdomsprogresjon (og/eller, hos mCRPC-pasienter, PSA-progresjon i henhold til PCWG3-kriterier) på tidspunktet for studieregistrering.
• Kastratnivåer av testosteron (<1,7 nmol/L (50 ng/dL) (kun mCRPC-pasienter).

Fase I, doseøkningsfase

• Fase I, kohort 1M (TT-702 monoterapi-kohort): Enhver solid svulst som har oppbrukt standardbehandling eller anses som upassende for eller avvist av pasienten.

Fase II (ekspansjonsfase) - mCRPC

• mCRPC-pasienter må ha progressiv sykdom i henhold til PCWG3-kriterier
• Tidligere behandling med neste generasjons hormonmiddel
• Adenokarsinom uten dominerende nevroendokrine eller småcellede egenskaper

Fase II (ekspansjonsfase) - TNBC

• Pasienter må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1, som har hatt objektiv radiologisk progresjon på eller etter siste behandling.
• Human epidermal vekstfaktor reseptor 2 negativitet (negativ IHC-farging [score 0 eller 1] eller negativ fluorescens in situ hybridisering basert på American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists retningslinjer og anbefalinger) og bestemt gjennom lokal testing i NHS lab i UKAS /ISO15198 omfang av akkreditering Merk: Pasienter som opprinnelig ble diagnostisert med hormonreseptorpositiv og/eller HER2-positiv brystkreft ELLER de novo metastaserende pasienter med en primær tumorhormonreseptorpositiv (svak positivitet eller ER-negativitet og progesteronreseptorpositivitet) anses som ikke -klinisk relevante er kvalifisert hvis tumorbiopsien som er oppnådd fra et lokalt residiv eller fjernt metastasested bekrefter TNBC-sykdommen.
• Østrogenreseptor- og progesteronreseptornegativitet (< 1 % positive fargingsceller i den invasive svulsten) bestemt lokalt ved bruk av IHC i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists kriterier.

Fase II (ekspansjonsfase) - MMR/MSI-defekte svulster

• Pasienter må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1, som har hatt objektiv radiologisk progresjon på eller etter siste behandling.
• Tidligere behandling med et middel mot antiprogrammert død 1 (PD-1) eller antiprogrammert dødsligand 1 (PD-L1), enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler. Dette bør være den foregående behandlingen før prøvestart.
• Diagnose av metastatisk MSI-H (definert som MSI-polymerasekjedereaksjonstest med ustabilitet vist i ≥ 2 eller ≥ 30 % av mikrosatellittmarkører) eller metastatisk dMMR (definert som tap av MLH1, MSH2, MSH6 og/eller PMS2-ekspresjon er påvist) gjennom lokal testing i NHS lab innenfor UKAS/ISO15198 akkrediteringsomfang.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling (unntatt enkeltfraksjoner av palliative årsaker), endokrin behandling i løpet av de foregående fire ukene, immunterapi og kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (tidligere seks uker for nitrosourea, Mitomycin-C) før du fikk TT-702. En utvaskingsperiode på 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest av alle andre tidligere undersøkelsesmedisiner (IMP) er nødvendig før pasienten får sin første dose av TT-702 (i kombinasjonskohortene er det ikke nødvendig med utvasking fra PD- 1/PD-L1 og androgenakse/androgenreseptorantagonister, disse midlene er ennå ikke definert).
• Pasienter med pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger større enn NCI-CTCAE V5.0 Grad 1. Unntak fra dette er alopecia og enhver pågående toksisk manifestasjon som etter utrederen og medisinsk rådgiver ikke bør ekskludere pasienten.
• Pasienter med symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser bør ekskluderes. Asymptomatiske pasienter med tidligere behandlede og stabile hjernemetastaser (i de foregående fire ukene før studiestart) og som ikke trenger noen steroider, er kvalifisert for studien. Pasienter som er stabile på antikonvulsiva er også kvalifisert.
• Kvinner i fertil alder (eller allerede er gravide eller ammer) med mindre de er villige til å følge protokolldefinerte prevensjonskrav.
• Mannlige pasienter med partnere i fertil alder med mindre de er villige til å følge protokolldefinerte prevensjonskrav.
• Større thorax- eller abdominalkirurgi som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
• Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon. Pasienter med tidligere hepatitt C-eksponering, men ingen nåværende infeksjon, er kvalifisert til å delta.
• Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
• Tidligere benmargstransplantasjon eller har hatt omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen åtte uker.
• Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere historie med klasse II-IV hjertesykdom (New York Heart Association), tidligere historie med klinisk signifikant hjerteiskemi, tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi eller annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som definert av studieprotokollen.
• Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I/II-studien av TT-702. Deltakelse i en observasjonsstudie eller intervensjonell klinisk studie som ikke involverer administrering av en IMP og som ikke vil legge en uakseptabel belastning på pasienten etter etterforskeren og medisinsk rådgivers oppfatning, vil være akseptabelt.
• Tidligere maligniteter av andre typer, bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden. Kreftoverlevende, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling for en tidligere malignitet, har ingen bevis for sykdommen på fem år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, er kvalifisert for forsøket.
• En samtidig betydelig annen sykdom som etter etterforskeren kan påvirke etterlevelsen av protokollen eller tolkningen av resultatene. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, autoimmune sykdommer eller immunsvikt, eller annen sykdom med pågående fibrose (som sklerodermi, lungefibrose, emfysem, nevrofibromatose, palmar/plantar fibromatose), alkoholisk hepatitt, skrumplever og arvelig leversykdom, tidligere organtransplantasjon , ukontrollert eller dårlig kontrollert diabetes mellitus (for eksempel hemoglobin A1c [HbA1c] > 10%) og pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt.
• Anamnese med en immunmediert bivirkning av grad 3 eller høyere tilskrevet tidligere kreftimmunterapi som resulterte i permanent seponering av det tidligere immunterapeutiske middelet. Immunmedierte bivirkninger relatert til tidligere immunmodulerende terapi (annet enn endokrinopati behandlet med erstatningsterapi eller stabil vitiligo) som enten ikke har forsvunnet fullstendig til baseline eller er ≤ grad 2 i alvorlighetsgrad.
• Pasienter på systemiske kortikosteroider (bortsett fra erstatningsdoser for endokrinopati opp til tilsvarende 10 mg prednisolon én gang daglig). Aktuelle eller inhalerte steroider for eksisterende sykdommer er tillatt.
• Pasienter som mottok en levende vaksine innen 30 dager før prøveregistrering er ekskludert.
• Pasienter med kjent eller mistenkt overfølsomhet eller allergi mot TT-702, dets hjelpestoffer (hydroksypropylcellulose, natriumlaurylsulfat, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat), eller TT-478 (også kjent som GS-6201) eller CVT-6883) er ekskludert.
• Pasienter som tar behandlinger som hemmer eller induserer CYP3A må ekskluderes.
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.