Uno studio di fase I/II sulla monoterapia WJ13404 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o mentastatico

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina;
2. NSCLC avanzato localmente avanzato o ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è inoperabile, è soggetto a progressione o intollerabilità dopo lo standard di cura, o non può essere trattato o non è stato trattato secondo lo standard di cura;
3. Aumento della dose: pazienti con mutazione sensibile all'EGFR che hanno manifestato progressione della malattia dopo la terapia con EGFR-TKI di terza generazione;
4. Espansione della dose ed espansione dell'efficacia: pazienti con comprovata mutazione EGFR C797X;
5. Pazienti che acconsentono a fornire tessuti tumorali e campioni di sangue per l'analisi della mutazione EGFR (alcuni pazienti che non sono in grado di fornire tessuti tumorali qualificati possono essere arruolati una volta approvati dai ricercatori e dallo Sponsor);
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1;
7. punteggio ECOG PS di 0-1;
8. Sopravvivenza attesa superiore a 12 settimane;

9. Sufficienti funzioni degli organi vitali allo screening (che non richiedono trasfusioni di sangue, uso di fattore stimolante ematopoietico o uso di preparazione di albumina umana entro 14 giorni prima dello screening):

   1. ANC ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Piastrine ≥ 100 × 109/L;
   3. Emoglobina > 90 g/L;
   4. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) (in presenza di metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN);
   5. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   6. Funzione di coagulazione (INR) ≤ 1,5 × ULN;
   7. Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (Ccr, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min;
   8. Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5 × ULN;
10. Donne in età fertile e test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento che accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento IMP e 6 mesi dopo l'ultima dose. Questo protocollo definisce "donne in età fertile" come donne sessualmente mature che: 1) non hanno subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; 2) non hanno avuto menopausa spontanea per 24 mesi consecutivi (cioè, nessun sanguinamento mestruale in qualsiasi momento negli ultimi 24 mesi consecutivi; l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non indica infertilità). I pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose;
11. Pazienti che partecipano volontariamente a questo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato dopo un processo di consenso informato all-inclusive.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima della prima dose, inclusa chemioterapia, terapia mirata, terapia farmacologica antivascolare, terapia biologica, immunoterapia, radioterapia o altra terapia IMP; inoltre, i pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata per EGFR-TKI possono essere arruolati se sono trascorse 5 emivite dopo l'interruzione;
2. Pazienti che ricevono forti inibitori o induttori del CYP3A; o coloro che devono ancora raggiungere 5 emivite dopo l'interruzione di un forte inibitore, o 5 emivite o 14 giorni (qualunque sia il più lungo) dopo l'interruzione di un forte induttore al momento della prima somministrazione di WJ13404;
3. Pazienti che hanno manifestato eventi avversi causati da una precedente terapia antitumorale che devono ancora migliorare al grado CTCAE v5.0 ≤ 1 allo screening (ad eccezione di neurotossicità e alopecia, che non possono essere recuperate come valutato dagli investigatori);
4. Pazienti afflitti da altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle non melanoma, carcinoma in situ della mammella/cervice, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma tiroideo e altri carcinomi in situ, trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia ricorrente) contemporaneamente o entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento;
5. Anamnesi di malattie che causano diarrea cronica, incluse ma non limitate alla malattia di Crohn e alla sindrome dell'intestino irritabile;
6. Malattia gastrointestinale attiva o altre condizioni che possono compromettere in modo significativo l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del farmaco;
7. Pazienti notoriamente sottoposti a trapianto di organi o trapianto di cellule staminali; pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti o traumi gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose (esclusa l'agobiopsia per il prelievo del campione);
8. Pazienti affetti da meningite carcinomatosa e compressione del midollo spinale;
9. Pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri cardiaci: presincope o sincope di origine inspiegabile o cardiovascolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco, con intervallo QT medio corretto (basato su 3 ECG eseguiti a riposo, QTc, utilizzando la formula di correzione di Fridericia ) > 450 ms nei maschi o > 470 ms nelle femmine. Varie anomalie morfologiche del ritmo cardiaco, della conduzione o dell'ECG a riposo clinicamente significative, come blocco completo di branca sinistra, blocco di conduzione di terzo grado, blocco di conduzione di secondo grado, intervallo PR > 250 ms e frazione di eiezione ventricolare sinistra suggerita dall'ecocardiografia (LVEF) ) < 50%. Vari fattori che possono aumentare i rischi di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di parenti stretti con sindrome del QT lungo o morte improvvisa di causa sconosciuta prima dei 40 anni e assunzione corrente di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT;
10. Malattie sistemiche instabili, come infezioni attive che richiedono una terapia farmacologica sistemica, ipertensione scarsamente controllata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, gravi condizioni epatiche, renali o metaboliche tra cui cirrosi, insufficienza renale e uremia;
11. Pazienti che manifestano dispnea o richiedono ossigenoterapia continua o che soffrono di polmonite attiva di grado CTCAE v5.0 ≥ 2 o malattia polmonare interstiziale (eccetto lieve polmonite da radiazioni);
12. Metastasi del sistema nervoso centrale con sintomi. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento per le metastasi cerebrali possono essere presi in considerazione per l'arruolamento, a condizione che non si verifichi alcuna progressione della malattia confermata dalla valutazione dell'imaging radiologico entro 4 settimane prima della prima dose dell'IMP, nessuna evidenza mostri metastasi cerebrali nuove o in espansione e radiazioni, chirurgia, o la terapia steroidea è stata interrotta per almeno 4 settimane prima della prima dose dell'IMP;
13. HBV-RNA > limite superiore del valore di riferimento quando positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo core dell'epatite B;
14. HCV-RNA > limite superiore del valore di riferimento quando positivo per l'anticorpo dell'epatite C;
15. Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
16. Pazienti con una storia confermata di disturbi mentali che stanno ricevendo farmaci per il trattamento;
17. Storia di abuso di sostanze o droghe;
18. Pazienti che hanno ricevuto la medicina tradizionale cinese per la terapia antitumorale entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio;
19. Precedenti disturbi oculari gravi che non sono guariti al grado ≤ 1;
20. Tossicità cutanea > grado 2 entro 4 settimane prima della prima dose;
21. Gravidanza e allattamento;
22. Altri fattori, valutati dai ricercatori, che hanno potenziali effetti sui risultati dello studio e possono interferire con la partecipazione del paziente, comprese condizioni fisiche precedenti o esistenti (come disturbi oculari, comprese ulcere corneali e congiuntivite), anomalie del trattamento o dei test di laboratorio, riluttanza del paziente rispettare le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio e la presenza di condizioni psicologiche o sociali che potrebbero interferire con la loro partecipazione o influenzare la valutazione dei risultati dello studio.