En fas I/II-studie av WJ13404 monoterapi hos patienter med avancerad eller mentastatisk icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år, man eller kvinna;
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller återkommande/metastatisk avancerad NSCLC som är inoperabel, är föremål för progression eller intolerabilitet efter standardvården, eller inte kan behandlas eller inte har behandlats av standardvården;
3. Dosökning: patienter med EGFR-känslig mutation som har upplevt sjukdomsprogression efter tredje generationens EGFR-TKI-behandling;
4. Dosexpansion och effektexpansion: patienter med bevisad EGFR C797X-mutation;
5. Patienter som går med på att tillhandahålla tumörvävnader och blodprover för EGFR-mutationsanalys (vissa patienter som inte kan tillhandahålla kvalificerad tumörvävnad kan registreras när de godkänts av utredarna och sponsorn);
6. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1;
7. ECOG PS-poäng på 0-1;
8. Förväntad överlevnad på mer än 12 veckor;

9. Tillräckliga vitala organfunktioner vid screening (som inte kräver blodtransfusion, användning av hematopoetisk stimulerande faktor eller användning av humant albuminpreparat inom 14 dagar före screening):

   1. ANC ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Trombocyter ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobin > 90 g/L;
   4. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,0 × övre normalgräns (ULN) (i närvaro av levermetastaser, ≤ 5 × ULN);
   5. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   6. Koagulationsfunktion (INR) ≤ 1,5 × ULN;
   7. Blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr, beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) ≥ 45 mL/min;
   8. Serumlipas och amylas ≤ 1,5 × ULN;
10. Kvinnor med fertil ålder och negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivning som samtycker till att använda effektiv preventivmedel under IMP-behandlingen och 6 månader efter den sista dosen. Detta protokoll definierar "kvinnor med fertil ålder" som sexuellt mogna kvinnor som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) inte har haft spontan klimakteriet under 24 månader i följd (dvs. ingen menstruationsblödning någon gång under de senaste 24 månaderna i följd; amenorré efter cancerbehandling indikerar inte infertilitet). Manliga patienter vars sexuella partner är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studiebehandlingen och 6 månader efter den sista dosen;
11. Patienter som frivilligt deltar i denna studie och har undertecknat formuläret för informerat samtycke efter en allomfattande process för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått systemisk antitumörbehandling inom 4 veckor före den första dosen, inklusive kemoterapi, riktad terapi, antivaskulär läkemedelsterapi, biologisk terapi, immunterapi, strålbehandling eller annan IMP-terapi; dessutom kan patienter som har fått EGFR-TKI-inriktad terapi inkluderas om 5 halveringstider har passerat efter att behandlingen avbröts;
2. Patienter som får starka CYP3A-hämmare eller inducerare; eller de som ännu inte har nått 5 halveringstider efter utsättande av en stark hämmare, eller 5 halveringstider eller 14 dagar (beroende på vilket som är längre) efter utsättning av en stark inducerare vid tidpunkten för den första WJ13404-doseringen;
3. Patienter som har upplevt biverkningar orsakade av tidigare antitumörbehandling som ännu inte har förbättrats till CTCAE v5.0 grad ≤ 1 vid screening (förutom neurotoxicitet och alopeci, som inte kan återställas enligt utredarnas bedömning);
4. Patienter som plågas av andra maligniteter (förutom icke-melanom basal- eller skivepitelcancer i huden, carcinom in situ i bröst/cervix, ytlig blåscancer, sköldkörtelcancer och andra karcinom in situ, behandlade med kurativ avsikt och utan tecken på återkommande sjukdom) samtidigt eller inom 5 år före behandlingsstart;
5. Historik med sjukdomar som orsakar kronisk diarré, inklusive men inte begränsat till Crohns sjukdom och irritabel tarm;
6. Aktiv gastrointestinal sjukdom eller andra tillstånd som avsevärt kan äventyra läkemedelsabsorption, metabolism eller utsöndring;
7. Patienter som är kända för att ha genomgått organtransplantation eller stamcellstransplantation; patienter som har genomgått en större operation eller allvarligt trauma inom 4 veckor före den första dosen (exklusive nålbiopsi för provtagning);
8. Patienter som lider av karcinomatös meningit och ryggmärgskompression;
9. Patienter som uppfyller något av följande hjärtkriterier: oförklarad eller kardiovaskulärt orsakad presynkope eller synkope, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller hjärtstillestånd, med genomsnittligt korrigerat QT-intervall (baserat på 3 EKG tagna i vila, QTc, med hjälp av Fridericias korrigeringsformel ) > 450 ms hos hanar eller > 470 ms hos honor. Olika kliniskt signifikanta hjärtrytm-, lednings- eller vilo-EKG morfologiska abnormiteter, såsom komplett vänster grenblock, tredje gradens ledningsblock, andra gradens ledningsblock, PR-intervall > 250 ms och ekokardiografi-föreslagen vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF ) < 50 %. Olika faktorer som kan öka riskerna för QTc-förlängning eller arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, anamnes på närmaste familjemedlemmar med långt QT-syndrom eller plötslig död av okänd orsak före 40 års ålder och aktuellt mottagande av ev. läkemedel som är känt för att förlänga QT-intervallet;
10. Instabila systemiska sjukdomar, såsom aktiv infektion som kräver systemisk läkemedelsterapi, dåligt kontrollerad hypertoni, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, allvarliga lever-, njur- eller metabola tillstånd inklusive cirros, njursvikt och uremi;
11. Patienter som upplever dyspné eller behöver kontinuerlig syrgasbehandling, eller som lider av CTCAE v5.0 grad ≥ 2 aktiv pneumonit eller interstitiell lungsjukdom (förutom mild strålningspneumonit);
12. Metastaser i centrala nervsystemet med symtom. Patienter som har fått behandling för hjärnmetastaser kan övervägas för inskrivning, förutsatt att ingen sjukdomsprogression bekräftad genom röntgenundersökning inträffar inom 4 veckor före den första dosen av IMP, inga bevis visar på nya eller förstorande hjärnmetastaser, och strålning, kirurgi, eller steroidbehandling har avbrutits i minst 4 veckor före den första dosen av IMP;
13. HBV-RNA > övre gränsen för referensvärdet när det är positivt för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-kärnantikropp;
14. HCV-RNA > övre gränsen för referensvärdet när det är positivt för hepatit C-antikropp;
15. Positivt för humant immunbristvirus (HIV);
16. Patienter med en bekräftad historia av psykiska störningar som får läkemedel för behandling;
17. Historik av substans- eller drogmissbruk;
18. Patienter som har fått traditionell kinesisk medicin för antitumörbehandling inom 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen;
19. Tidigare allvarliga ögonsjukdomar som inte har återhämtat sig till grad ≤ 1;
20. Hudtoxicitet vid > grad 2 inom 4 veckor före den första dosen;
21. Graviditet och amning;
22. Andra faktorer, som utvärderats av utredarna, som har potentiella effekter på studieresultaten och kan störa patientens deltagande, inklusive tidigare eller existerande fysiska tillstånd (såsom ögonsjukdomar, inklusive sår på hornhinnan och konjunktivit), behandlings- eller laboratorietestavvikelser, patientens ovilja att följa studieprocedurerna, begränsningarna och kraven och förekomsten av psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa deras deltagande eller påverka utvärderingen av studieresultatet.