Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di AZD0186

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 55 anni con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
• Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla Visita di Screening e al momento del ricovero in Unità Clinica, non devono essere in allattamento e devono essere in età fertile, confermate alla Visita di Screening.

• Avere un indice di massa corporea compreso tra:

  1. Parte 1: da 18 a 32 kg/m2 inclusi,
  2. Parte 2 e Parte 3: da 18 a 32 kg/m2 inclusi,
  3. e pesare almeno 50 kg (maschi e femmine).
• Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori.
• Per la coorte giapponese sana (Parte 2): i soggetti sani devono essere giapponesi (ad esempio, nativi del Giappone o giapponesi americani), definiti come aventi entrambi i genitori e 4 nonni che sono giapponesi.
• Per la coorte cinese sana (Parte 3): soggetti cinesi sani maschi e femmine (non potenzialmente fertili) per i quali entrambi i genitori e tutti i nonni sono cinesi e non hanno vissuto fuori dalla Cina per più di 10 anni.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che possa mettere a rischio il soggetto sano a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del soggetto sano di partecipare allo studio.
• Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
• Presenza di qualsiasi anomalia retinica (inclusa quella intraretinica) rilevata dall'esame oftalmologico inclusa l'oftalmoscopia indiretta, la fundoscopia o l'OCT.
• Presenza di qualsiasi fattore che predispone al distacco della retina, tra cui degenerazione del reticolo, foro retinico o miopia elevata (-10 diottrie o superiore) riscontrata all'esame oftalmologico.
• Storia di distacco di retina in entrambi gli occhi.
• Storia di fori retinici trattati o non trattati.
• Eventuali anomalie clinicamente importanti durante gli esami oftalmologici.

• Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni:

  1. Alanina aminotransferasi > ULN
  2. Aspartato aminotransferasi > ULN
  3. eGFR < 90 ml/minuto/1,73 m2 (calcolato utilizzando la formula della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica)
  4. Conta dei globuli bianchi < LLN
  5. Emoglobina < LLN
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine.
• Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'HIV.

• Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

  1. PA sistolica < 90 mmHg o > 140 mmHg.
  2. PA diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg.
  3. Frequenza cardiaca < 45 o > 85 bpm.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anomala dell'onda ST e T, in particolare nel protocollo definito derivazione primaria o ipertrofia ventricolare sinistra.
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe.
• Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti.
• Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol.
• Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina allo screening o al ricovero in Unità Clinica o screening positivo per alcol all'ingresso in Unità Clinica prima della prima somministrazione dell'IMP.
• Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a GLP-1 RA.
• Qualsiasi condizione che avrebbe interferito con la valutazione dell'IMP o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.
• Storia una tantum di schizofrenia o altre psicosi o disturbo bipolare o tentativi di suicidio, disturbo depressivo maggiore o ideazione suicidaria auto-riferita.
• Soggetti sani con una storia di MTC, sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o soggetti sani con uno screening/calcitonina sierica al basale ≥ 50 pg/mL.
• Storia di anomalie gastrointestinali che potrebbero influenzare la motilità gastrointestinale.
• Assunzione eccessiva di bevande o cibi contenenti caffeina.
• Donazione di plasma entro un mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la visita di screening.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica entro 30 giorni o 5 emivite dalla prima somministrazione di IMP in questo studio.
• Pregresso trapianto di midollo osseo.
• Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.