Trattamento con pembrolizumab e olaparib per il linfoma periferico a cellule T recidivante o refrattario (POLAR)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 21 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di linfoma a cellule T periferico (PTCL), compreso linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), linfoma a cellule T periferico linfoma di derivazione delle cellule T-follicolari helper (PTCL-TFH), linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), linfoma a cellule NK/T (NKTCL), linfoma a cellule T gamma-delta (GDTL), linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL ), linfoma intestinale epiteliotropo monomorfo a cellule T (MEITL), pannicolite sottocutanea come linfoma a cellule T e PTCL, non altrimenti specificato (PTCL-NOS) saranno arruolati in questo studio.

2. Partecipanti maschi:

   Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e almeno per il tempo necessario per eliminare l'intervento in studio (180 giorni per Olaparib; nessun requisito per pembrolizumab) dopo l'ultima dose dello studio trattamento e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

3. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE b. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e almeno per il tempo necessario per eliminare l'intervento in studio (180 giorni per Olaparib; 120 giorni per pembrolizumab) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

4. I partecipanti devono aver progredito nel trattamento con almeno una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali. Questi possono includere un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita soddisfacendo tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito dai criteri di risposta di Cheson. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione documentata della malattia, in assenza di rapida progressione clinica (come definita al punto 4.c).

   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

      • La progressione della malattia viene determinata secondo i criteri di risposta di Cheson.
      • Questa decisione spetta all'investigatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione sulla progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia.

   La progressione su altre terapie antitumorali sistemiche, compresi gli agenti sperimentali, è definita dalla progressione radiografica della malattia in base ai criteri di risposta di Cheson.

5. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
6. Avere una malattia misurabile in base ai criteri di Cheson. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
7. È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia [core, incisionale o escissionale] appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati.
8. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

9. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500/μL
   • Piastrine ≥25.000/μL
   • Emoglobina ≥ 8 g/dl
   • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl) ≤1,5 ​​× ULN O ≥30 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

10. Sono richiesti i test di screening per l’epatite B e C:

    • Soggetti positivi all'epatite B

      • I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento.
      • I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

    • I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

      • I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
11. Il partecipante ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione:

1. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima del trattamento (vedere Appendice 3). Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto in precedenza agenti sperimentali sistemici entro 4 settimane (o un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita, a discrezione dello sperimentatore) o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento.
3. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o tossicità correlate alle radiazioni che hanno richiesto corticosteroidi. Nota: sono consentite due settimane o meno di radioterapia palliativa per malattie non del sistema nervoso centrale, con un periodo di washout di 1 settimana.
4. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
5. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
7. Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
8. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
10. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

13. Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) e dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile).

    Nota: sono richiesti i test di screening per HIV, epatite B e C.

14. Non si è adeguatamente ripreso da un intervento chirurgico importante o presenta complicazioni chirurgiche in corso.
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
17. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.